Személyre Szabott Orvoslás Dr. Molnár Mária Judit Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete Semmelweis Egyetem.

Személyre Szabott Orvoslás (SZSZO) Mit jelent? Miért most? Mikor válik valósággá: a kezdeti álom és a valóság közötti discrepancia diszkussziója.

Személyre Szabott Orvoslás The use of genetic susceptibility or pharmacogenetic testing to tailor an individual‘s preventive care or drug therapy ( glossary 2011 ) Klinikai szükségletekre fókuszál! “Bench to Bedside” “Bedside to Bench to Bedside” Bár a genomika meghatározhatja egy egyén potenciális biológiai és élettani válaszát, elengedhetetlen az élete során őt ért környezeti hatások és az életmód figyelembevétele, ami befolyásolhatja a genetikai tényezőket A ma klinikumának a legnagyobb gyengesége a pontos diagnózis hiánya és a betegség stádiumának pontatlan meghatározása. Ezek közvetlen hatással vannak a prognózisra, a terápiás döntésekre, a beteg válaszára és az életminőségre.

Igéretek és Kihívások Az SZSZO ígérete Jobb diagnosztika, koraibb intervenció Javuló gyógyszeripari pipeline Több hatékony terápia Kihívások Intellectualis tulajdoon Hatósági megfontolások Finanszírozási kérdések

A gyógyítás hagyományos megközelítése: Uniformizálás MegfigyelésKezelés Bizonytalan válasz Megfigyelés Teszt (Biomarker) Kezelés Prediktálható Válasz Célzott Terápia: Differenciálás és a leggyakrabban gyógyszer-diagnosztika párosítása A populáció összetételétől függetlenül a gyógyszerekkel nagy beteg populációban próbálnak pozitív előny/kockázat arányt elérni (klinikai hasznosság) A célzott terápiák segítenek a variabilitás és bizonytalanság esetén azáltal, hogy elősegítik azon betegek azonosítását, akiknek a legtöbb előnnyel szolgál a terápia. Biomarkerek olyan diagnosztikus eszközök amelyek segítségével a gyógyszerre adott terápiás válasz megjósolható

Személyre Szabott Orvoslás (SZSZO) Mit jelent? Miért most? Mikor válik valósággá: a kezdeti álom és a valóság közötti discrepancia diszkussziója.

A hagyományos gyógyítás paradigmája Tünetek Diagnózis Kezelés Dozírozás Nem specifikus Széleskörű Nem szelektív Uniformizált Fenotípus Próbálgatások / trial and error A betegek eltérő terápiás válasza nincs figyelembe véve - blockbuster koncepció egyik gyökere

A XX. század orvoslása Egy mindenkinek A célpont a betegség Bizonyítékokon alapuló orvoslás / bizonyítékokon alapuló gyógyszerhasználat („evidenced based medicine”) A különbözőség kezelése statisztikai megközelítésből

Az eredmény 2012-ben A legtöbb gyógyszer a kezelt betegek 60%-ában nem vagy csak korlátozottan hatásos A nemkívánatos gyógyszer reakció a felelős évente – 100,000 beteg haláláért – 2 millió ember kórházi gondozásáért – 100 milliárd dollár egészségügyi kiadásért az USA-ban – az esetek 50%-a genetikai faktorral függ össze

Az egészségügyi szektor kihívásai 2013 ↑ Egészségügyi kiadások ↑ Költség/Minőség ↑ Fogyasztás ↓ Placebo kontroll ↓ Orvosi kontroll ↓ „Blockbuster” modell ↑ Technológiai fejlődés ↑ Fejlesztési költségek ↑ Relatív hatásosság ↑ Finanszírozó ellenőrzése ↑ Kockázatmegosztás A régi koncepció nem tartható fenn tovább

Moore törvénye A komputerej teljesítménye megduplázódik minden 18 hónapban A keletkezett adatok mennyisége is megduplázódik minden 18 hónapban A technológia ereje

OMIKAI Biomarkerek

Genomikai markerek a betegellátásban

©2009 RALPH SNYDERMAN 14 A betegség koncepció változása Új koncepció: multifaktoriális Tradicionális: redukcionista, egy faktor Alap kockázat kockázat Multifaktorialitás Preklinikai progresszió BetegségkezdeteBetegségelőrehaladása Visszafordíthatatlan károsodás károsodás Oki tényező Individualizált kimenetel Betegség Az azonos tünetcsoportok mögötti variabilitás és heterogenitás figyelembe vételével kialakított célzott kezeléssel javítható a therápiás válasz A therápiás hatékonyság és biztonság nem vagy csak kismértékben javítható

Egészségregyakorolthatás SNP kombinációk Egyéb gének SNPiKörnyezet Köztes fenotípus Az egészségre gyakorolthatás Intermedier phenotypus Komplex, polygénes, multifaktorialis betegség Egészségregyakorolthatás Mutáció Egyéb gének SNPiKörnyezet intermediate phenotype Az egészségre gyakorolthatás Intermedier phenotypus Monogénes beteség Új Betegség Koncepció

Társadalmi elvárások: Risk-Benefit

Direct to consumer genetikai diagnosztika

Az egészségügy változó szerepe

Egészségügyi és gazdasági nyomás: Risk - Benefit és Cost- Benefit – Egészségügyi finanszírozó Árva gyógyszerek száma növekszik Sok a hatástalan gyógyszer – betegség progrediál a kezelés ellenére Sok a gyógyszermellékhatás – kezelendőek a mellékhatások – Gyógyszeripar: K+F+I kiadások Új törzskönyvek száma

USA és EU-s országok egészségügyi kiadásainak trendje (% of GDP) között

A növekedés okai: - idősödő társadalom - excess cost growth – technológiai innováció hatása

Mai Orvoslás – Művészet vagy tudomány? Hatékonyság: Egy populáció egészére érvényes általános válasz, amely meglehetősen eltérhet az egy bizonyos személy által adott választól. Jelenlegi elv: a teljes betegcsoportra nézve hatékonyabb készítményre történő váltás célravezetőbb, mint a legjobban reagáló beteg populáció meghatározása.

Trendek az eredeti kutatásban

Cost of medicine A blockbustertől a high-value targeted kezelések felé fordulás Low Moderate High BLOCK-BUSTER One drug fits all: poor response rates (20-80%) & risk of SAEs (>1%) SEGMENT – BUSTER Drug responses monitored for efficacy and SAEs using diagonistic-type test (CDx) NICHE – BUSTER Drug given to specific patients derermined by predictive tests (Mol Dx; PGx) Hi volume, low price Low volume, high price Billion dollar sales line AllSelectedTargeted Number of patients treated (SAE=Severe Adverse Event; CDx=Companion Diagnostic; PGx=Pharmacogenetics)

Mi lehet a megfelelő új megközelítés? Tudományos fejlődés Új monogénes betegségek Polygénes betegségekben ritka genotypusok + kóroki heterogenitás Új diagnosztikai lehetőségek Bővülő információ a betegségek patho- mechanizmusáról Etiológiai faktorú megközelítés helyett a kauzális komplexitás elve Személyre szabott medicina iránti igény Új környezet Új biotech eljárások Emelkedő K+F kiadások Csökkenő számú új blockbuster Költséghatékonysági igény Eü. kassza lehetőségek PARADIGMA VÁLTÁS

Új megközelítés szükséges A valódi terápiás igény kielégítése biztonságosabb és hatékonyabb kezelésekkel. A gyógyszeripar stagnáló pipeline-jának újraélesztése. A krónikus betegségek kiváltó okainak sokfélesége. Van-e új paradigma ezek megoldására?

Betegség Model: A beteg és a rendszer Genetika Életmód Környezet Genetika Életmód Környezet Egyén Beteg Kezelés i lehető ségek Kezelés i lehető ségek Beteg Egyén Rizikó Becslés Diagnózis Betegség stratifikáció Kezelési lehetőségek Orvos compliance Kimenetel Beteg Orvos Finanszírozó Gyógyszeripar Beteg Egészségügy Ecorendszer

Személyre Szabott Orvoslás: amikor a megfelelő gyógyszert adjuk a megfelelő betegnek Hátrány haszon nélkül (10%) Nincs haszon sem hátrány – Nem-reagálók - 50% Nagy haszon kevés hátrány (10%) Haszon és hátrány keveredése (30%) Több a haszon. A különbözően reagálók gyakorisága a kezelt populációban Hátrány Haszon Mérték Megfelelő beteg, dózis, gyógyszer? Megfelelő gyógyszer Zöld= Haszon Piros=Hátrány Sárga=Haszon és hátrány együtt Fehér= Nincs előny sem hátrány A célzott terápiák előnye variabilitás és bizonytalanság esetén nagy: biomarkerek segítségével kiszűrhetők a reagáló betegek Megfelelő beteg, dózis, gyógyszer? Megfelelő beteg, dózis, gyógyszer? Megfelelő gyógyszer?

Az egészségügyet formáló tényezők P4 Medicina – Preventive – Predictive – Personalized – Participatory Közösségi Média Kollaborativ egészségügy

Személyre Szabott Orvoslás (SZSZO) Mit jelent? Miért most? Mikor válik valósággá: a kezdeti álom és a valóság közötti discrepancia diszkussziója.

A korai várakozások 2001 "We strongly believe that pharmacogenomics will shortly tra nsform the way drugs are developed, marketed, and pres cribed. I think youre going to see the benefits of this ap pearing within a 5-10 year frame," Gerald F. Vovis SVP & Chief Technology Officer of Genaissance Pharmaceuticals

10 személyre szabott gyógyszer 9 gyógyszer onkológiai indikációban 1 gyógyszer cisztás fibrózis indikációban Új Személyre Szabott Terápiák és Indikációk 2010 és 2012 között

Miért csak néhány esetben működik? A genomikai medicina még fiatal, kevesebb mint 15 éves A technológia még nem tökéletes Sok esetben nem rendelkezünk tökéletes biomarkerekkel A teszteknek a jelenlegi egészségügyi struktúrában is működniük kell Az érintettek hiányzó összefogása

a betegség genetikai háttere A gének száma vagy ‘genetic loading’ Összetett betegség Diabetes Szkizofrénia Bipolar Magasvérnyomá s Huntington-kór (egy gén) Szükség lehet néhány ‘major ‘ gén és/vagy sok ‘minor’ gén additív vagy interaktív (oligogenetikus) közreműködésére Összetett betegségek, melyek ‘genetikai megoldása’ komplex a nagyszámú érintett gén és/vagy a bonyolult gén-környezet kapcsolat, vagy sok gén közötti oligogenetikus hatás miatt Az origóhoz közelebb eső betegségek személyre szabott megoldása egyre komplexebb – pedig ezek a népbetegségek Módszertani nehézségek

A valódi biomarker fejlesztésének fázisai

Hol lehet a probléma? Klinikai validitás: Celera Corporation coronaria betegségre (CAD) predictáló tesztet forgalmazott KIF6 Trp719Arg; Odds Ratio 1,1-1,6 160,000 tesztet elvégeztek- $100/test Assimes et al.  meta analysis (American College of Cardiology, 2010) 17,000 CAD eset és 39,000 kontroll - 19 study Nincs korreláció a CAD és a KIF6 Trp719Arg jelenléte között KIF6 teszt megbukik

Klinikai haszon: Irodalom alapú genetikai rizikó score a nők cardiovascularis eseményeinek megjóslására Prospectiv vizsgálat: egészséges fehér nőt követnek 12,3 éven át GWA vizsgálatok azon 101 predictios SNP-nek vizsgálata melyeknél a p Hol lehet még a probléma? Következtetés: a klasszikus CV rizikó faktorokra való normálást követően a 101 SNP nem mutatott szignifikáns összefüggést a CV betegségek incidenciájával Paynter et al: JAMA 2010; 303(7):

Félelmek az SZSZO-tól Finanszírozó: növekednek a kiadások? Kezelőorvos: kisebb a mozgástere? Beteg: bizonyos gyógyszereket nem kaphat meg? Hatóságok: hogyan kezelje a complex helyzetet? Diagnosztikai labor: több teszt rossz finanszírozással? Ipar: – Szűkülő piac? – Új finanszírozási stratégia? Hatékonyság alapú támogatás A szelekcióhoz szükséges diagnosztikai tesztek finanszírozása.

39/56 TOLERANCE FOR MULTIPLE VIEWS… „Given this situation, a very refined or nuanced approach to the world is needed, which is called syadvad - conditional perception. humility Syadvad literally translates to "maybe-ism", and what it suggests is that when we make a statement about the world, we don't present it as dogma and absolute truth; instead we add "syad" to it, i.e. perspective. Thus, whenever we say something, we preface it by saying: it is from one particular perspective. This allows room for other views. It's like the blind men and the elephant. We need the humility to accept that we may be only grasping the tail or the ear :)” „And so these men of Hindustan Disputed loud and long, Each in his own opinion Exceeding stiff and strong, Though each was partly in the right And all were in the wrong :) :) ” Though each was partly in the right And all were in the wrong :) :) ” Kauzális komplexitás Integrált, multidisciplináris megközelítés

Egészségügyi nyomás: Risk / benefit arány Gazdasági Nyomás: Cost / benefit arány Új Technológiák: Kitágult lehetőségek Szükség van a magasan differenciált egészségügyre, amelynek egyértelmű kihatása van az egyén és a társadalom egészségére Csak az igazán innovatív medicinák létjogosultak Innovatív ~ Személyre szabott, differenciált Személyre Szabott Egészségügy, mint a változás kulcsfontosságú mozgatója Kulcs a magasan differenciált medicina megteremtéséhez