Dr. Gyéresi Árpád egyetemi tanár Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem Marosvásárhely Gyógyszerészeti Kémiai Tanszék Dr. Gyéresi Árpád egyetemi tanár

Hisztamin -biogén amin ("szöveti hormon"): emberi/állati szervezetben, növényekben (anyarozs kivonatban- 1910) szintézise (Windaus-1907) tautomerizáció

- képződése: -a szervezetben hisztidinből enzimatikus dekarboxilezéssel

-inaktív formában a hízósejtekben (mastocyták) és fehérvérsejtekben -biológiai funkciói: nincsenek teljesen felderítve, de ismert szerepe: az allergiás folyamatokban a gyomorsav-szekréció szabályozásában az immunrendszer összehangolt működésében a sejtdifferenciálódási folyamatokban neurotranszmitter

-sósavas és foszforsavas sója (diprotonált) hivatalos (EPh7) Histamini dihydrochloridum/Histamini phosphas Alkalmazása: csontvelői eredetű (myeloid) leukémia recidiválásának megelőzésére (inj.oldat), kis adagban interleukin-2-vel (immunostimuláns) diagnosztikai szer (gyomorsav-termelés, asztma) Dr. FALUS A. (SE-Genetikai-, Sejt és Immunbiológiai Intézet) - a hisztamin a H2-receptoron keresztül serkenti a daganatsejtek (melanoma) osztódását.

N-metil-transzferáz (HNMT) és a MAO-B enzim hatására Metabolizáció: N-metil-transzferáz (HNMT) és a MAO-B enzim hatására második út: diamin-oxidáz (DAO) enzim hatására Hisztamin receptorok: H1 símaizmokban, sejtek endotheliumában akut allergiás reakció H2 gyomorfal sejtjeiben gyomorsav-termelés H3 KIR: neurotranszmisszió modulálása (Alzheimer-kór, Schizofrenia) H4 mastocyták, eozinofil sejtek, T-sejtek immunválasz szabályozása (gyulladás-fájdalom-csökkentés)

Allergia - Allergének Allergia - a szervezet védekező rendszerének (immun-rendszer) kóros túlműködése: téves riasztás - már a XVI. század óta ismert Allergének - allergiás tüneteket kiváltó tényezők: "házipor" atka (apró élősdi) penészgomba állati szőr kémiai anyagok (fémek, festékek, ragasztók), köztük gyógyszerek (szulfonamidok, penicillinek, helyi érzéstelenítők, szalicilátok) élelmiszerek (tej, tojás, olajos-magvak, liszt, eper, málna, kiwi, paradicsom) virágpor (pollen) - leggyakoribb  pollinosis ("szénanátha"), szezoniális (de!) -pollen-térkép, pollen-előrejelzés Magyaroszágon közel 2 millió lakóst érint (ld. parlagfű - Ambrosia sp.) diagnosztizálásvédekezéskezelés (H1-antihisztaminok) deszenszibilizálás (túlérzékenység-csökkentő kezelés, növekvő allergén adagot tartalmazó szérummal), POLLINEX, THYROSIN-allergoid

Allergiás reakció tünetei: értágulat (kapillárisok) - hipotenzió ödéma képződés (kapilláris permeabilitás) bronchus-szűkület mirigyszekréciók (könny, nyál) fokozódása gyomorsav termelődés fokozódása

Allergiás reakciók

A Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadása - IV A kötet (2010): Allergén termékek cikkely A Magyar Gyógyszerkönyv 140 éve. A nemzeti gyógyszerkönyvtől az Európai Gyógyszerkönyv nyelvi adaptációjáig (Gyéresi Á. et al.), Erdélyi Múzeum Egyesület - Tudományos Ülésszaka, Szatmárnémeti, 2011 április 7-9) - előadás.

Allergén termékek (Producta allergenica) - általános cikkely E termékek: -in vivo diagnózis ("pl. bőrpróba") céljaira, illetve: -allergiás (túlérzékenységi) betegség kezelésére szolgálnak (immunterápia) -természetes eredetű allegéneket tartalmazó kivonással előállított gyógyszer- készítmények Előállításuk forrásai: -leggyakrabban pollenek, penészgombák, atkák, állati hámsejtek, rovarmérgek, élelmiszerek Az immunterápiában alkalmazott allergén termékek lehetnek: -módosítatlan kivonatok, vagy: -kémiailag módosított -és/vagy különböző hordozókra (pl. Al(OH)3, kalcium-foszfát, tirozin), adszorbeált kivonatok (ld. Thyrosin-Allergoid szérum)

H1-ANTIHISZTAMINOK H1-receptor antagonisták - alkalmazásukkal visszaszoríthatók a szisztémás és lokális allergiás reakciók (tüneti kezelés) Előzmények: anaphylaxis fogalma (1902-Charles Richet, Paul Portier) allergia (1906-Clemens von Pirquet) immunterápia (1911-14- Leonard Noon, John Freeman) Első eredmények: 1937- Daniel Bovet - timolból etanolamin-származék (1957-Nobel díj)

Daniel BOVET (1907-1972) 1957

Az Európai Gyógyszerkönyv 7. kiadásában hivatalos antihisztaminok Csoport / Hatóanyag Cikkely neve 1. Aminoalkil-éterek Difenhidramin Klemasztin Diphenhydramini hydrochloridum Clemastini fumaras 2. Alkil (propil)-aminok Feniramin Brómfeniramin Klórfeniramin (±) S-izomer (+) Pheniramini maleas Brompheniramini maleas Chlorpheniramini maleas (R, S) Dexchlorpheniramini maleas (S) 3. Etiléndiamin-származékok Antazolin Mepiramin Antazolini hydrochloridum Mepyramini maleas 4. Benzhidril-piperazin származékok Cetirizin (R, S) Ciklizin Klórciklizin Meklozin Cetirizini dihydrochloridum Cyclizini hydrochloridum Chlorcyclizini hydrochloridum Meclozini hydrochloridum

5. Triciklusos vegyületek Csoport / Hatóanyag Cikkely neve 5. Triciklusos vegyületek Fenotiazin-származékok: Prometazin 6-7-6 tagú gyűrűk: Ciproheptadin Loratadin (Desloratadin – aktív metabolit) 6-7-5 tagú gyűrűk: Ketotifen Promethazini hydrochloridum Cyproheptadini hydrochloridum Loratadinum Ketotifeni hydrogenofumaras 6. Benzhidril (és benzhidriloxi-piperidin származékok) Terfenadin Fexofenadin - aktív metabolit Ebasztin Terfenadinum Fexofenadini hydrochloridum Ebastinum 7. Benzimidazol-származékok Emedasztin Emedastini difumaras 8. Egyéb szerkezetű vegyületek Azelasztin Levokabasztin Kromoglikát (nátrium) Azelastini hydrochloridum Levocabastini hydrochloridum Natrii cromoglicas

Hatás-mellékhatás szerint: -első generációs antihisztaminok: hátrányuk: jelentős KIR (szedatohipnótikus) hatás -második generációs antihisztaminok: nincs számottevő KIR mellékhatás, hatékonyabbak, tartós hatásúak (napi egyszeri adag), pl. loratadin, cetirizin (±, RS) -harmadik generációs antihisztaminok: a második generációs vegyületek - aktív metabolitjai ("soft" gyógyszerek, ld. retrometabolit-teória- BODOR M. - Kolozsvár/USA) pl. loratadindesloratadin (hidrolízis) terfenadin fexofenadin (oxidáció) -enantiomer - tiszta formái: levocetirizin R/-/

H1 antihisztaminok szerkezeti vázlata

Aminoalkil-éterek Difenhidramin Klemasztin

Alkil (propil)-aminok Dimetindén Feniramin Klórfeniramin

Etiléndiamin-származékok Antazolin Mepiramin

Benzhidril-piperazin származékok Ciklizin Klórciklizin

Meklozin Cetirizin

Triciklusos vegyületek Fenotiazin származékok Prometazin 6-7-6 tagú gyűrűk Ciproheptadin

Loratadin Azatadin 6-7-5 tagú gyűrűk Ketotifen

Benzhidril-piperidin származékok Terfenadin Fexofenadin

Benzimidazol származékok Asztemizol Emedasztin

Egyéb szerkezetű vegyületek Azelasztin Levokabasztin

Kromoglikát (nátrium) Khellin

Szerkezet-hatás összefüggései Alapvetően szükségesek: bázikus csoport - (alifás) tercier amin geminális diarill (heteroaril/aril) ill. aril-arilmetil csoport (ld.receptorkötődés) összekötőlánc 2(4) C atom: alifás aminéteres oxigén, vagy egy másik N atom között - az I. generációs szerek a vér-agy gáton átjutnak szedato-hipnótikus mellékhatás (KIR) - a II. generációs szerek KIR mellékhatásai elhanyagolhatók nem jutnak át a vér-agy gáton: a nagy molekulaméret miatt (terfenadin, astemizol) ikerionos forma túlsúlya miatt (cetirizin, fexofenadin)

A ciproheptadin kötődése a H1 receptorhoz

Sav-bázis jelleg bázikus vegyületek - tercier aminok: szöveti pH-n protonált (ionos) formában vannak jelen a -COOH-csoportot is tartalmazók (cetirizin, fexofenadin) szöveti pH-n anionos formában vannak jelen - ikerionos állapot - a vér-agy gáton való átjutás gátolt (ld. KIR hatás hiánya)

Vizsgálati módszerek (EPh7) Azonosítás módszerei: abszorpciós spektrofotometria (infravörös, ultraibolya és látható) a vegyületek többségénél a vékonyréteg-kromatográfia Tisztaság vizsgálata konkrét közti- és bomlástermékek vizsgálata: folyadékkromatográfiás módszer egyes esetekben (brómfeniramin-maleát, dexklór-feniramin-maleát, ciklizin-hidroklorid, loratadin) gáz-kromatográfiás módszer kapilláris elektroforézis (nátrium-kromoglikát) enantiomer-tisztaság vizsgálata (dexklórfeniramin-maleát S/+/): folyadékkromatográfiás módszer (R/-/ enantiomer max. 2%)

Tartalmi meghatározás sósavas sóknál többnyire NaOH-dos kiszorításos titrálás (potenciometrikus végpontjelzés) nem vizes közegben, perklórsavas titrálás (potencio-metrikus végpontjezés) - szerves savakkal alkotott sóknál folyadékkromatográfia (fexofenadin-hidro-klorid)

Ulcus pepticum

A H2 receptor aktiválódásának modellje

Sir James Black

HISZTAMIN H2-receptor blokkolók Gyomorsav-szekréció gátlók, fekély (ulcus) kezelése Kifejlesztésük az 1970-es években H2-receptor felfedezése (Black-Nobel díj) gyógyszer-receptor kölcsönhatás Szelektív H2-receptor-blokkolók kifejlesztése: 5-metil-hisztaminszelektív agonista guanil-hisztamingyenge antagonista oldallánc C2 C4 és N-metil-tiokarbamid láncvégantagonista (100x) oldallánc C2S, hatás fokozódik, de toxikus tiokarbamidN-ciano-guanidin (1972) - cimetidin

CIMETIDIN (bevezetés - 1976) RANITIDIN (1981)-Cimetidinhez képest: -imidazolFURÁN -a gyűrűn dimetilaminometil (bázikus) oldallánc is -ciano-guanidin oldallánc részben izoszter csere: ciano-iminnitrometi(lé)n FAMOTIDIN (1985) - cimetidinhez képest -imidazol2-guanidino-TIAZOL -ciano-guanidin láncvégszulfamoil amidin

Relatív hatékonyságuk: NIZATIDIN - Ranitidinhez képest: -furánTIAZOL ROXATIDIN (acetát): -azonos hatásmód: H2-receptorok kompetitív és reverzibilis gátlása Relatív hatékonyságuk: ranitidin cimetidin (4-10x) roxatidin (5-10x) famotidin (20-50x) nizatidin

Illusztrációk: Ernst Mutscler et al.: Arzneimittelwirkung, Stuttgart, 2001. J.H. Block, J.M. Beale: Organic medicine and pharmaceutical chemistry, Philadelphia, 2004. Fülöp F. Noszál B., Szász Gy. Takácsné Novák Krisztina: Gyógyszerészi Kémia, Budapest, 2010. *** European Pharmacopoeia 7., Strasbourg, 2010. M.J. Neal: Rövid farmakológia, Springer Hungarica, 1995. Dézsi Csaba A. Szeness Ágnes: 100 év orvosi-élettani Nobel-díjasai, Budapest, 2001.

Köszönöm figyelmüket!