Egyéb öröklődési típusok és epigenetika Láng Orsolya 2006. október 20.

Öröklődési típusok Kromoszómális Monogénes Poligénes – több gén felelős Multifaktoriális – több gén + környezeti hatások Nemhez kötött - X-hez kötött X-Domináns X-Recesszív - Y-hoz kötött Nem által befolyásolt - nemre korlátozódó - részleges nemhez kötöttség - nem által kontrollált öröklődés Mitochondriális

Ismert öröklődésmenetű tulajdonságok

Monogénes öröklődés: 1 gén Major génes Minőségi jellegek öröklődése Poligénes öröklődés: Több gén Minor génes Mennyiségi jellegek

Poligénesen öröklődő tulajdonságok eloszlása Normál-eloszlás: nincsenek jól elkülönülő fenotípusok (pl. testmagasság) Diszkontinuus: jól megkülönböztethetők egyes fenotípus-beli eltérések (pl. diabetes)

Minor gének – Normál eloszlás IQ = Mentális kor Testi kor Testmagasság Testsúly IQ Vvt. méret Vérnyomás

Testmagasság Testmagasság – (<10 gén) – környezeti hatások - ld. akceleráció Apa – Fiú testmagasság viszonya számított mért Eloszlás 2 gén esetén Testmagasság -Apa Test- magas- ság - Fiú

Genetikai terheltség a populációban poligénes jelleg esetén Genetikai hatások( érintet gének száma)

Komplex jellegek genetikai háttere Multifaktoriális: genetikai + környezeti jellegek „A” gén „B” gén „C” gén „D” gén „E” gén jelleg környezet Kompenzálhat és potencírozhat is

Genetikai terheltség a populációban komplex jelleg esetén +Környezeti hatások

X kromoszómához kötött öröklődés: Domináns Érintett férfi (X’Y) és egészséges nő (XX): fiai egészségesek (XY) leányai mind érintettek (X’X) Érintett anya (X’X v. X’X’) fiai és leányai 50%-ban hordozzák a domináns X allélt A fiúk érintettsége fenti esetben súlyosabb Ffi : 2x Nő !!!

D-vitamin rezisztens angolkór X-Domináns D-vitamin rezisztens angolkór Lelassult növekedés Gyermekkori angolkór Szérum P csökkent Frekvencia: 1/20.000

X- recesszív Hemofília B IX. faktor A VIII. faktor

Vörös-zöld színtévesztés Férfiak Nők

+ Y krsz. Kapcsolt öröklődés Guppi (Poecilia reticulata) Szexuális attraktivitás vs. Fokozott kiszolgáltatottság mint zsákmány állat

Y krsz. Kapcsolt öröklődés

Nemre korlátozódó öröklődés az adott bélyeg mindkét nemben genotípusában van, de csak az egyik nemben jelenik meg Pl. szőrzet, menstruáció, medence méret

X Y X Y Részleges nemhez kötöttség X és Y krsz. pseudoautoszomális régiói közötti crossing over X Y X Y

Nem által kontrollált öröklődés Az adott jelleg mindkét nemben megjelenik de különböző módon és mértékben Betegségek: Köszvény 80% Ffi Nyúlajak-farkastorok Anencefália - Nők Spina bifida Normális bélyegek: Hang mélység-magasság Kopaszodás KK+ K+K+ Ffi-kopasz (androgének) Nő – norm. Ffi és Nő - kopasz

Mitochondriális öröklődés A megtermékenyítés során a spermiumnak rendszerint csupán a feji része kerül be a petesejtbe A nyaki részben lévő – apai mitochondriumok – nem kerülnek be, vagy kilökődnek. mtDNS anyai eredetű homoplazmia a sejtekben lévő mtDNS genetikailag egyforma pont mutációk hatására „kevert” mtDNS tartalom alakul ki ez a heteroplazmia

mt-DNS Gyűrű alakú , 5 –10 kópia/Mt. 20 mt gén ismert, mely Mt fehérjéket kódol Nincsenek intronok Kevés szabályozó génje van Nincsenek hisztonok Replikáció, transzkripció, transzláció van 22 tRNS, 2 rRNS

Mitochondriális betegségek Cardiomyopathia tRNS Diabetes dupl.; tRNS Süketség rRNS, tRNS Ophthalmoplegia (Kearns-Sayre sy.) dupl., tRNS N. Opiticus neuropathia (Leber) ND Encephalomyomathia (MELAS) tRNS Myocloniás epilepsia tRNS Myopathia tRNS, COX III Pancreas sy. dupl. Retinitis pigmentosa ATP-ase

Mt-betegségek közös jellemzői Az oxydatív foszforiláció érintettsége – ATP szintézis csökkent volta egyes szerveket/szöveteket eltérően érint (érzékeny: agy, szív, izom) Az életkor előrehaladtával súlyosbodnak a tünetek Szövetek között eltérés a heteroplasmia miatt Kifejezetten nagy deléciók nem öröklődnek - szelekció

Mt öröklődés jellemzője Férfi - egészséges Férfi - beteg Nő - beteg Nő - egészséges Ugyanazon családban kb. 30 generációig a mtDNS identikusnak tekinthető

A biológiai információáramlás - „centrális dogma” Replikáció DNS RNS Fehérje Transzkripció Transzláció 1958 - egyirányú információ áramlás

A biológiai információáramlás - „valóság” Replikáció Transzkripció Transzláció DNS RNS Fehérje RNS vírusok Retrovírus ribozim Prion

Epigenetika valamilyen környezeti hatásra a fenotípusban bekövetkezett változás, mely a genetikai információ változása nélkül alakul ki „Sejtek emlékező képessége”

Genetika - Epigenetika Instabil epigenetikus jelek Stabil epigenetikus jelek Sejtdifferen-ciáció DNS-szekvencia specifikus öröklődés; epigenetikus jelek törlése A jelek epigenetikus öröklődése Sejtosztódás Genom Epigenom

Epigenetikus mechanizmusok: Transzkripciós Kromatinszerkezet - hiszton módosítások DNS metiláció Poszt-transzkripciós siRNS

Kromatin szerkezet módosulása - (Nukleoszóma) Hiszton farok DNS kettős spirál Lizinekben gazdag

Kovalens módosítás : Acetiláció (HAT-HDA) Metiláció Ubiquitináció

H3 S10 foszforilációja Gátolja a H3 K9 metilációt Elősegíti H3 K14 acetilációját

Metilációs mintázat CpG szigeteken Eredménye géncsendesítés

Metilációs mintázat öröklődése

RNS transzkriptumok és az általuk kódolt fehérjék Transzkripciós faktor aktivitás Adott RNS eltérő splice formái siRNS Idegen sejt eredetű RNS, fehérje anyai eredetű => zygóta

POSZT-TRANSZKRIPCIONÁLIS Indukáló dsRNS Új dsRNS Cél RNS vagy Széttekerés? siRNS DICER = dsRNS-függő endonukleáz RdRP = RNS-függő RNS polimeráz DICER RdRP Primer kapcsolódás POSZT-TRANSZKRIPCIONÁLIS GÉNCSENDESÍTÉS RNS INTERFERENCIA

(small interfering RNS) RNS INTERFERENCIA 2 mRNS degradáció Nincs fehérje expresszió homológ siRNS (small interfering RNS) Kétszálú RNS oligonukleotid 21-23 nt TT 3’ túlnyúló szál RISC (RNS induced silencing complex)

Epigenetika X inaktiváció Genomiális imprinting Pozícionális hatás

X INAKTIVÁCIÓS VARIÁCIÓK SZÖVET A SZÖVET B SZÖVET C Stb. aktív inaktív

PÉLDA AZ X INAKTIVÁCIÓRA TEKNŐCTARKA NÖSTÉNYMACSKA

Genomiális imprinting Gének eredettől –apai vagy anyai - függő expressziója anyai erősen metilált apai kevésbé metilált

AZ IMPRINTING KIALAKULÁSÁNAK LÉPÉSEI Passzív demetiláció Fenntartó metiláció Aktív demetiláció De novo metiláció Dnmt3b Dnmt3a Dnmt1 Dnmt = DNS metil-transzferáz AZ IMPRINTING KIALAKULÁSÁNAK LÉPÉSEI

A METILÁCIÓ VÁLTOZÁSAI Csírasejtek Embrió Primordiális Érett Metiláció Erős Gyenge Fertilizáció/ zigóta A METILÁCIÓ VÁLTOZÁSAI

IMPRINTÁLT GÉNEK FUNKCIÓJA ÉS MEGOSZLÁSA Kr 6 Kr 7 Kr 11 Kr 14 Kr 15 Kr 19 Növekedés Növekedés és viselkedés Viselkedés Kr 20

Anyai diéta hatása genistein, L-metionin => metilációs mintázat változás

Imprinting Egyes gének csak akkor expresszálódnak, ha csupán az egyik szülői forma van jelen. A gének aktivitásának befolyásoló tényezője, metilációjuk foka és az esetleges deléciók 15q11-q13 – 4 millió bázispár - eltérő deléciók

Uniparentális disomia (UPD) Az egyik kromoszóma-pár mindkét tagja ugyanazon szülőtől származik Kialakulási mechanizmusok: 1. Trisomiás zygota veszít egy kromoszómát 2. Monosomiás zygota kromoszoma duplikációja 3. Megtermékenyítés olyan gaméták között, melyek egyike isodisomiás, másika nullisomiás

Prader-Willi szindróma (20-30%) Az apai Chr. 15 UPD-ja Angelman szindróma (3-4%) Az anyai Chr. 15 UPD-ja

A POZÍCIONÁLIS HATÁS MAGYARÁZATAI határ eukromatin gének Az egyedfejlődés kezdetén kialakuló heterokromatin az egyes sejtekben különböző mértékben terjed ki a szomszédos génekre heterokromatin KROMOSZÓMA TRANSZLOKÁCIÓ Sejtproliferáció heterokromatin eukromatin Sejtklón 1 inaktív Sejtklón 1,2,3 Sejtklón minden génnel inaktív génnel génje aktív A/ B/ Alberts et al: Molecular Biology of the Cell (4. kiadás, 2002) nyomán

PÉLDÁK POZÍCIONÁLIS HATÁSRA Alberts et al: Molecular Biology of the Cell (4. kiadás, 2002) nyomán

???

Prionok DNS RNS Fehérje ? Spongiform encephalopathia Stanley B. Prusiner 1997 Spongiform encephalopathia

Prion szerkezete AS szekvencia azonos A. normál (PrPc) fehérje főleg α-helix - szolubilis B. abnormál (PrPsc) fehérje 45% β-redő – nem oldható Hőstabil, UV-sugárzásra érzéketlen & proteáz rezisztens Sejtfelszínen aggregálódik

Strukturális öröklődés Sejtközpont megduplázódása Paramecium csilló bazális testje