Korábban: „törzskönyvezés” Ma nem használjuk, mert az EU kizárólag a „forgalomba hozatal engedélyezés”-t használja Noha „törzskönyv” fizikailag ma is létezik (1933 óta mindegyik kötet!), de jelentősége az elektronikus rögzítés mellett csekély

Gyógyszerminőség: speciális limit Általában: ami még jól előállítható és megveszik Gyógyszer: erre rákerül a biztonsági tűréshatár (messze attól, ami árt, persze ez relatív) és “a beteg nem bízik benne” rátartás! (pl. elszíneződések) 39.

A minőség két szempontja A minőség tervezése (K+F) - GLP, GCP A minőség “belegyártása” a termékbe - GMP 38.

Gyógyszerminőség NEM Minőség Biztonság Hatékonyság DE Minőség Előny/kockázat arány 37.

termék + információ (WHO)... GYÓGYSZER termék + információ (WHO)... ...és hatósági garancia a kettő egymásnak való megfelelésére (törzskönyvezés) 36.

GYÓGYSZEREK FORGALOMBA HOZATALA A forgalomba hozatali engedélyezési eljárás során szakmai hatóság értékeli az új szer minőségét, relatív ártalmatlanságát és hatásosságát. Megfelelés esetén pedig a készítményt államigazgatási határozattal gyógyszerré nyilvánítja. 33.

A magyar hatósági szabályozási rendszer kialakulása 1871: kiadják az első Magyar Gyógyszerkönyvet 1925-27: a hatósági gyógyszerellenőrzés gyakorlattá válik 1933: csak a “Magyar Királyi Országos Közegészségügyi Intézet” által törzskönyvezett készítményeket lehetett piacra vinni 1962: a megalakított Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) felelős a gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyezéséért 32.

A gyógyszerhatósági követelmények terjedése USA, Japán „Közös Piac”  EU (Természetesen Magyarország) EU-hoz csatlakozni szándékozók A szovjet utódállamok, Kína, egyes harmadik világbeli országok… Egyre egységesebb követelmények! régen ma 31.

“Distinguished Federal Civilian Service Medal” in 1962 to Dr “Distinguished Federal Civilian Service Medal” in 1962 to Dr. Francis Kelsey 30.

A vonatkozó jogszabályok A Gyógyszertörvény 52/2005. (XI. 18.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról 30/2005. (VIII. 2.) EüM r. az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról

Az Európai Unió gyógyszerek forgalomba hozataláért felelős hatósága EMA (European Medicines Agency) — Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use ) — Gyógyszerügyi Bizottság 29.

A gyógyszerek minőségének szabályozása Jogszabályok EU regulációk, direktívák, döntések Mo. törvények, rendeletek Hatóságok előírásai ( határozatok, tájékoztatások, irányelvek stb.) EMA kérelmezőknek szóló tájékoztató és CHMP, CVMP, ICH irányelvek,CTD GYEMSZI-OGYI irányelvek és tájékoztatások Gyógyszer- engedélyező  Gyártásellenőrző  Nemzeti és EDQM inspektorátusok GYEMSZI-OGYI Inspektorátus Gyógyszerkönyvi  Ph.Eur. Bizottság Ph. Eur. 8. MGyB Ph.Hg. VII. és VIII. Eur. Tanács Közeg. Biz. Minisztérium GYEMSZI-OGYI 28.

Mi kap forgalomba hozatali engedélyt? Gyógyszerkészítmény! Gyógyszeranyag (ható- és segéd-anyagok) az EU-ban „önmagukban” nem! (Rögzített minőségük: Gyógyszerkönyv, ill. az egyes készítmények beadványaiban!), de pl. az Európai Gyógyszerkönyv kibocsát „Megfelelőségi tanúsítványt”, gyógyszeranyagra, ha benyújtják a szintézist = a Gyógyszerkönyv valóban kimutatja a szennyezéseket pl. a WHO „törzskönyvezi” a hatóanyagokat is („pre-kvalifikáció”)

Mi történik a forgalomba hozatali engedélyezés során? Termékbesorolás ez gyógyszer? Beleillik-e a gyógyszertörvény gyógyszer definíciójába? Szakmai oldal alkalmas-e gyógyszernek? Jogi oldal államigazgatási lépés, következményei vannak „szerződés” a gyógyszer-hatóság és a forgalomba hozatali engedély jogosultja között

A forgalomba hozatali engedélyek típusai Kétféleképpen osztályozható 1.1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján 1.2 Az eljárás kezdeményezője szerint

A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1.1 „Véglegességük” szerint, azaz az értékelés teljessége alapján Attól függően, hogy mennyire egyértelműen sikerült bizonyítani a hatásosságot: („közönséges”: 5 év után újraértékelik, majd visszavonásig érvényes) ideiglenes kivételes

A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1 A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1.1 az értékelés teljessége alapján („közönséges”) Ideiglenes az eddig észlelt előny/kockázat pozitív, de a hatásosság bizonyítása még nincs befejezve Kivételes a hatásosság és a pozitív előny/kockázat csak valószínűsíthető, mert nincs elegendő beteg mindkét utóbbi: ha a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll!

Az ideiglenes forgalomba hozatali engedély legfeljebb 1 évre adható, s egy ízben hosszabbítható (tipikus eset: addig be kell fejezni a hatás bizonyítását!) ilyen 1+1 évre kiadható kórokozó, toxin, kémiai anyag vagy nukleáris sugárzás feltételezett vagy igazolt terjedésének megakadályozása érdekében is madárinfluenza-vakcina 2006 március

A kivételes forgalomba hozatali engedély Ritka a betegség, olyan kevés a beteg, hogy statisztikailag szignifikáns hatásbizonyító eredmények nem, vagy csak igen hosszú idő alatt lennének elérhetők

Mind az ideiglenes, mind a kivételes forgalomba hozatali engedélyben az engedélyező hatóság kiköti, hogy milyen adatokat kell folyamatosan jelenteni (főleg a biztonságos alkalmazásra vonatkozókat) a hatóság a helyzetet évente értékeli

A forgalomba hozatali engedélyek típusai 1.2 a kezdeményező szerint Általános: „cég” által kezdeményezett eljárás a Cég lesz a forgalomba hozatali engedély jogosultja Kivételes: OGYI által kezdeményezett eljárás - a különös méltánylást érdemlő betegellátási érdek fennáll (=fontos gyógyszer) - a gyógyszer más EGT-tagállamban engedélyezett - az ottani forgalomba hozatali engedély jogosultja nem kívánja Magyarországon forgalmazni

OGYI által kezdeményezett eljárás Az OGYI úgy jut dokumentációhoz, hogy annak az EGT-tagállamnak a hatóságától, ahol a szer engedélyezett, elkéri az engedély másolatát és az értékelő jelentést Ilyenkor a Magyar Államé a termékfelelősség

A forgalomba hozatali engedélyezési eljárás lépései A kérelem benyújtása Értékelési szakasz Gyártás, minőség, kísérletes toxikológia (relatív ártalmatlanság) és -farmakológia, humán klinika Bejegyzési szakasz Értékelő összefoglaló, alkalmazási előirat, betegtájékoztató Forg. hozatal utáni felügyelet 27.

A beadvány felépítése Adminisztratív adatok (formanyomtatvány, javasolt kísérőiratok-szakember-tájékoztató, betegtájékoztató, címkeszöveg, hatósági értékelő jelentés) Beadvány összefoglalása Minőségügyi, gyártási és gyógyszerészeti rész Pre-klinika (állatkísérletes farmakológia és toxikológia) Klinikai vizsgálatok 26.

Az Értékelő jelentés... Eredetileg: független szakértő által írt kritikai értékelés Soha nem volt független, ha a cégek rendelték meg! Ma: “Összefoglaló” 25.

Az EGT gyógyszer-engedélyezése Centralizált Decentralizált (DCP) Kölcsönös elismerési eljárás (MRP) Nemzeti eljárás 24.

Centralizált eljárás Egyetlen beadvány az EU (londoni) központi gyógyszerértékelő szervéhez Itt a tagállamok (OGYI-jait képviselő) szakértői bizottság értékeli Szakmai határidő +Rövid adm. „felszólalás” Az egész EU-ra érvényes forg. hoz. eng.! 23.

Centralizált eljárás Kötelező: biotechnológiai h.anyagok új hatóanyag HIV, rák, diabetes, egyéb anyagcsere “nagytechnikájú” szer új, “fontos” indikáció vérkészítmények 22.

Centralizált eljárás Egy beadvány az EMA-hoz CHMP-értékelés (2 referens, tagállamokból) 210 nap alatt befejeződik, EMA kiadja minden tagállam nyelvén a tájékoztató iratokat és az Értékelő jelentést Tagállam: felszólalási idő A brüsszeli Bizottság aláírásával az egész EU-ra érvényes engedély Ha negatív döntés: forgalmazása az egész EU-ban tilos! 21.

Decentralizált eljárás Lehetséges: mindenre, amire a centralizált nem kötelező “Referencia”-gyógyszerhatóság (tagállam): amelyhez először adják be és “Érintett” gyógyszerhatóság (tagállam), ahova a “második körben” nyújtják be 20.

Decentralizált eljárás: új gyógyszerre A referencia-tagállamban benyújtják Itt nemzeti forg. hoz. eng.-t kap (120 nap), kiadják a kísérőiratokat és az Értékelő jelentést Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését” (90 nap) = újabb nemzeti engedélyek Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy az külön bizottsági egyeztetés majd az EMA: EU-szintű döntés 19.

“Kölcsönös elismerés” valahol már bejegyzett gyógyszerre Egy tagállamban már forgalomba hozatali engedélye van: nem szabad más tagállamban folytatni a törzskönyvezést! A cég ettől a hatóságtól értékelő jelentést és kísérőiratok kiadását kéri (angolul). A hatóság 90 nap alatt kiadja. Benyújtják az Érintett tagállamokba, kérvén az első engedély (Értékelő jelentés) “gyorsított elismerését” 90 nap) = újabb nemzeti engedélyek Eltérő vélemény: visszavonják a beadványt, vagy fellebbezés és külön bizottsági egyeztetés majd EU-döntés 18.

Nemzeti forgalomba hozatali engedélyezési eljárás A gyógyszer értékelését az GYEMSZI-OGYI végzi. Az ezzel az eljárással kiadott forgalomba hozatali engedély csak Magyarországon érvényes. 17.

Forgalomba hozatali engedélyezés Érintett tagországok Összes tagországot érintő Több tagországot érintő Egy tagországot érintő Legalább egy tagállamban már van forg. eng. A készítményre még nincs forg. eng. Az eljárás típusa Centralizált eljárás Nemzeti eljárás MRP DCP Az eljárás határideje 210 nap + óra stop (ha van) Nemzeti tk: 210 AR: 90 nap MRP: 90 nap Első értékelési fázis: 120 nap Óra stop (ha van) kb. 90 Második értékelési fázis: 90 210 nap Forgalomba hozatali engedély típusa Centralizált forgalomba hozatali engedély Nemzeti forgalomba hozatali engedély Pálfiné Goóts H, Haraszti Cs, Lázár B Gyógyszerészet, 56, 210-217 (2012) 16.

15.

Generikumok A szabadalom lejárata után ugyanazzal a hatóanyaggal és gyógyszerformával más cégek által is kifejlesztett – lényegileg hasonló/egyenértékű gyógyszerkészítmények. 14.

Generikum “nem kell a hatásosságot és a relatív ártalmatlanságot bizonyítani, ha az új készítmény egyenértékű egy már forgalomba hozatalra engedélyezettel (‘alapvetően hasonló’)” az egyenértékűséget kell bizonyítani 13.

Adat-kizárólagosság (Data exlusivity) A generikus készítmény törzskönyvezhető (lenne), ha lejárt a szabadalom Ekkor sem állatkísérleteket, sem klinikai hatásigazolást nem végeznek… …ha bizonyítható, hogy az új készítmény egyenértékű egy már korábban törzskönyvezettel (tipikus esetben az innovátor gyógyszere) 12.

Adat-kizárólagosság Azaz: „én nem tudom, milyen preklinikai és klinikai adatok vannak az innovátor korábbi beadványában, nem is tudhatom meg, de miután az én gyógyszerem azzal egyenértékű, tekintsétek úgy, mintha én is benyújtottam volna ugyanezeket” 11.

Adat-kizárólagosság Ezt mondják a más gyártó dokumentációjára való hivatkozásnak. Az adat-exkluzivitás tétele: az ilyen hivatkozás is a másik szellemi termékének egyfajta használata 10.

Adat-kizárólagosság Az eredeti gyógyszer bejegyzésétől számított bizonyos ideig - a generikus gyógyszer forgalomba hozatalára vonatkozó szabadalomtól függetlenül - megtiltják az ilyen hivatkozást! 9.

Adat-kizárólagosság A szabadalom a bejelentéstől kezdődik (ált. az előállítás és néhány kedvező kísérlet után), az adatkizárólagosság az első törzskönyvezéstől! Előfordulhat tehát, hogy lejár a szabadalom, de az adatkizárólagosság még tart! 8.

Szabadalom és adat-kizárólagosság Az elsővel azonos hatóanyagú, más által gyártott egyenértékű gyógyszert szabadalom: amíg le nem jár, nem szabad forgalomba hozni, adat-kizárólagosság: amíg le nem jár, a másik dokumentációjára hivatkozva nem szabad (saját állatkísérletekkel és klinikával igen!) 7.

Az EU szabályozása, 1 Szabadalom Főszabályként itt is 20 év Centralizált eljárás: +5 év „kiegészítő szabadalmi oltalom” Supplementary Protection Certificate, SPC Ha gyermekgyógyászati indikációra is végez klinikai vizsgálatot: +0,5 év (minden: új és már forgalomban lévő gyógyszer esetében lehetséges)

Gyógyszerre vonatkozó szabadalom az EU-ban Alapvédettség Centralizált engedély esetén +5 év kiegészítő szabadalmi oltalom (Supplementary Protection Certificate, SPC További 0,5 év SPC, ha gyermekgyógyá-szati indikációt bizonyít

Az EU szabályozása, 2 Elegyíti az adatkizárólagossági és Bolar-szabályozást (noha az utóbbi szabadalomra vonatkozik!) „8 + 2 + 1” év 8 év adatkizárólagosság (nem lehet más cég adataira hivatkozva benyújtani); sőt: ha ez alatt új, fontos indikációt bizonyít: +1 év! + 2 év „forgalmazási” kizárólagosság (be lehet más cég adataira hivatkozva nyújtani, engedélyezni, stb., csak forgalomba hozni nem lehet)

Gyógyszerre vonatkozó adatkizárólagosság az EU-ban 8 + 2 + 1 év szabály Adatkizárólagossági periódus: hivatkozással nem nyújtható be Forgalmazási kizárólagosság: benyújtható, engedélyezhető, de nem forgalmazható További forgalmazási kizárólagosság, ha az első 8 év során „új, fontos indikációt” igazolnak Ugyanez, ha később igazolják, és/vagy azt, hogy vény nélkül is biztonságos De összesen max. +1 év!

Gyermekgyógyászati indikáció Ma már minden gyógyszert csak úgy lehet benyújtani, ha főszabály: van klinikailag bizonyított gyermekgyógyászati indikációja, vagy benyújtanak egy ilyen vizsgálati tervet (Pediatric Investigation Plan, PIP) és vállalják, hogy a megadott időn belül elvégzik kivéve, ha igazolták, hogy gyermekeken ez a gyógyszer nem használható (pl. nincs ilyen gyermekbetegség!), s ezt az EU szerve elfogadta

Bioegyenértékűség A farmakokinetikai módszerrel meghatározott egyenértékűség Beadás: vérszintgörbe (AUC, tmax, Cmax) A referencia-gyógyszerre kapott érték ± 20%-án belül a vizsgált gyógyszer 90%-os konfidencia-intervalluma 1

Bioegyenértékű ref. 120% ref. 100% ref. 80% egyik generikus 90% CI másik generikus 90% CI azaz: a bioegyenértékűség definíciója miatt nem lehet az egyes egyenértékű generikumok között jelentős különbség!

Az egységesített műszaki dokumentáció számozási rendszere 1.0 Regional Administrative Information 1.1 ToC of Module 1 or overall ToC, including Module 1 2.1 ToC of the CTD (Mod 2,3,4,5) 2.2 Introduction 2.3 Quality Overall Summary 2.4 Nonclinical Overview 2.5 Clinical Overview 2.7 Clinical Summary 2.6 Nonclinical Written and Tabulated Summaries Module 1 Module 3 Module 4 Module 5 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 1.0 Quality Nonclinical Study Reports Clinical Module 2 5.

CTD 1. Modul: Regionális adminisztratív adatok Kérelmezői levél, EU-formanyomtatvány és mellékletei, Hatóanyag és késztermék minták Magyar kísérőirat tervezetek: alkalmazási előírás, betegtájékoztató, címkeszöveg 4.

CTD 2. Modul: Összefoglalók Minőségi adatok átfogó összegzése (kémiai, biológiai, gyógyszerészeti, gyártási adatok) Preklinikai áttekintés és összefoglalók (toxikológiai és farmakológiai adatok) Klinikai áttekintés és összefoglalók (klinikai tapasztalatok) 3.

CTD 3. Modul: Minőségi adatok (hatóanyag, segédanyagok , és a gyógyszer; gyártási folyamat, ellenőrzés, analitikai, stabilitási vizsgálatok) 4. Modul: Preklinikai vizsgálatok beszámolói (farmakodinámia, farmakokinetika, különböző toxicitások, mutagenitás, rákkeltő hatás, lokális tolerálhatóság) 5. Modul: Klinikai vizsgálatok beszámolói (humán farmakokinetika, farmakodinámia, klinikai vizsgálatok, klinikumban szerzett tapasztalatok, irodalomjegyzék – publikált és nem publikált) 2.

GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK BIZTONSÁGOSSÁGÁT ALÁTÁMASZTÓ ADATOK FRISSÍTÉSE (Periodic Safety Update) a forgalomba hozatali engedély első kiadását követő 2 éven át 6 havonként, a következő 3 éves időszakban évente, ezt követően ötévenként, forgalomba hozatali engedély megújításakor. 6.

Forgalomba hozatali engedélyek hazánkban 1. GYEMSZI-OGYI által kiadott (nemzeti eljárás, MRP és DCP) www.ogyi.hu 2. EU által kiadott (centralizált eljárás) http://www.ema.europa.eu 1.