A leggyakrabban előforduló daganatféleségek klinikuma,therápiás lehetőségek Dr.Árkosy Péter

A daganatok kialakulásának pathomechanizmusa Iniciáció (genetikai változás) Promóció (daganatos sejtek szaporodása) Invázió (genetikai változás, behatolás a környező szövetekbe) Progresszió, metastasis

Daganatos betegségek előfordulása 11 millió új eset évente Kb. 8 millió halálozás-az összhalálozás 14 %-a Leggyakoribb rosszindulatú daganatok: Férfiak: tüdőrák vastag- és végbélrák gyomorrák Nők: emlőrák tüdőrák vastag-és végbélrák

A leggyakrabban előforduló daganatok Tüdő Bél Prosztata Emlő

TÜDŐRÁK

Epidemiológia 80/100 000/év Férfi:nő 3:1 A rákos megbetegedések 25 %-a Férfiaknál a leggyakoribb rákos halálozás Leggyakoribb előfordulás 55-60 év között

Okok Dohányzás (85%)-napi 2 doboz cigaretta 30x-os kockázat, a latencia idő 30 év Passiv dohányzás - 1,5-2x-es rizikó Karcinogének (króm, arzén, azbeszt,ionizáló sugárzás, nikkel) Genetikai pedispositio (2-3 x-os)

Pathogenesis Karcinogén expositio Genetikai károsodás (DNS) Epithelium dysplasia In situ carcinoma

Hisztológia Kissejtes (SCLC) 25% Nem kissejtes (NSCLC) 75% (laphámrák, adenocarcinoma, nagysejtes) G1: jól, G2: mérsékelten, G3: rosszul differenciált, G4:nem differenciált

Tünetek Nincs korai jel! Köhögés, dyspnoe,mellkasi fájdalom, véres köpet már késői jel 40 év felett minden újonnan jelentkező, visszatérő tüdőbetegség mögött cc. Lehet Recurrens paresis, phrenicus paresis,mellkasi folyadékgyülem már inoperabilitás jelei

Tünetek A tüdőcsúcs perifériás rákja ( Pancoast tumor)-Horner triász, váll-kar fájdalom, kar megduzzadás Paraneoplasiás tünetek (SCLC)-polymyositis, thrombocytozis, dermatomyositis

Diagnosztika Kerekárnyék gyanús! ( dohányzó, >40 éves, nem meszes, növekvő göb) RTG, CT, PET-CT, Bronchoscopia Szövettani diagnozis( bronchoscopia, VATS,MSC) Távoli metastasis kizárása( hasi UH, koponya CT, csontizotóp,PET-CT) Preoperativ légzésfunkció

A tüdőrák kezelése-NSCLC Ha a tumor nem infiltrál életfontos szervet és eltávolítható , ha csak lokális peribronchiális és azonos oldali mediastinális nycs. áttétek vannak –kurativ műtét Előrehaladottabb esetben palliativ műtét és/vagy radio- és kemoterápia

A tüdőrák kezelése-SCLC Radio- és kemoterápia ( a dg. idején már disszeminált) Ha a tumor kiterjedt –csak kemoterápia ACO-adriamycin, cyclophosphamid, vincristin

NSCLC (nem kissejtes) terápiás algoritmusa Laphámrák: első vonalban platina bázisú, kettős kombináció( gemcytabin/platina) Progresszió esetén docetaxel monoterápia Harmadvonalbeli lehetőség nincs

NSCLC (nem kissejtes) terápiás algoritmusa Nem laphámsejtes rákban : első vonalban hagyományos KT+bevacizumab (progresszióig) Másodvonalban gerfitinib ( EGFR) pemetrexed ( K-RAS) Docetaxel monoterápia

A tüdőrák célzott terápiája Előrehaladott, nem kissejtes tumor kezelési alternativája Egészséges sejtek megkímélése HER1/EGFR növekedési faktor receptor jelenléte a sejtekben A receptor szerepet játszik a sejtnövekedésben A receptor hibás működése daganatos átalakuláshoz vezet A daganatos sejtek támadása ( jelátviteli út) Kevesebb mellékhatás

Palliativ kezelések Kemoterápia Bronchoscopos lézerkezelés Endoluminális. 192-indium besugárzás Bisphosphonátok Fájdalomcsillapitás

Prognózis 5 éves túlélés átlagosan 5 % NSCLC T1N0M0: 60%! Nem kiterjedt SCLC: 10% Korai diagnozis-szűrés Megelőzés!!

Béldaganatok

A CRC epidemiológiája A colorectális carcinoma a GI tractus leggyakoribb malignus betegsége Magyarországon a második leggyakoribb halálok Férfi: nő = 1,2:1 2/3-a a vastagbélben, 1/3-a a végbélben Leggyakoribb 60-70 év körül

CRC -epidemiológia A gazdaságilag fejlett országokban gyakoribb Környezeti tényezők befolyásolják 1980-as évek óta gyakorisága nő

Klinikai tünetek Székelési habitus megváltozása Véres székletürítés Székrekedés, puffadás Gyengeség, fogyás Anaemia Jobb oldali vastagbéldaganatok tünet nélküliek

Vizsgálómódszerek Anamnesis Fizikális vizsgálat Rectális digitális vizsgálat! ( RC 35%-a ujjal elérhető) Képalkotó eljárások( irrigoscopia, rectális UH, CT,MR,PET-CT) Endoscopia (colonoscopia, rectoscopia,sigmoidoscopia) Laborvizsgálatok (székletvér kimutatás, tumormarkerek)

Kockázati tényezők A széklet volumene csökkenti a daganat előfordulását Gyümölcsben és zöldségben gazdag diéta előnyös Magas rosttartam csökkenti a rák előfordulását Fizikai aktivitás jelentősége Alkoholfogyasztás növeli a rák előfordulását Dohányzás szerepe?

Kockázati tényezők Fokozott húsfogyasztás növeli az előfordulást Jól átsült, magas hőfokon készített hús a carcinogenesist növeli Zsírsavak (linolen sav) elősegítik a colorectalis carcinogenesist E-vitamin, szelénium, béta-karotin protektivek Családi halmozódás bizonyított ( herediter nonpolyposis colorectal cancer) Vastagbélrák műtéten átesett betegek esélye 3x a 2. daganat megjelenésére

Szűrővizsgálatok Colonoscopia Capsula (31mm; sens.50%;spec.76%;az 5 mm feletti polypokat mutatja ki) Markerek ( CEA, CA 19-9) Székletvizsgálatok vér, DNA)

Öröklődő bélkarcinoma Az összes béldaganat 5%-a öröklődik A béldaganatok 25%-a családi előfordulással társul Kevert polyposis tünetegyüttes Fontos: genetikai rizikó kizárása, anamnesztikus adatok, sebészi profilaxis

Öröklődő bélkarcinoma A FAP a leggyakoribb polyposis tünetegyüttes Évente 6000 ( USA) A polyposis diagnózisa után 10-15 évvel alakul ki carcinoma A második évtizedben észlelt esetekben 100% a CRC diagnózisa A sporadikus bélrák incidenciája :70 év Öröklődő bélrák incidenciája:40 év

Öröklődés-kit vizsgáljunk? Magas rákos frekvencia a családban Közvetlen leszármazottak, testvérek Multiplex polyposis, peri-orális pigmentáció Rokonok informálása, Family Information Service

Makroszkópos kép Ulcerativ -61% Fungiform-25% Stenotizáló-7% Egyéb-7%

Stádiumbeosztás Célja: támpont a daganat prognózisára A prognózis egyéb tényezői: Daganat mérete Infiltráció mélysége Szervhatár túllépése Regionális nyirokcsomó érintettség Távoli metastasis

Stádium beosztás I. bélfalra lokalizádik-Dukes A II. bélfalat áttöri, nincs nycs. érintettség-Dukes B III. nyirokcsomó érintettség- Dukes C (C1: reg.nycs. C2: paraaortikus nycs. met.) IV. távoli áttét

Stádiumok a felismeréskor I. stádium: 10-15% II. stádium: 20-30% III. stádium: 30-40% IV. stádium: 25-30%

Stádium és 5 éves túlélés I. stádium: nincs jelentősége II. stádium: 84,7% III. stádium: 59,5% IV. stádium: 20-30%

Nyirokcsomók szerepe a túlélésben Eltávolított nyirokcsomók 1-7 ny.cs. 8-12 ny.cs. >13 ny.cs. 5 éves túlélés 49,8% 56,2% 63,4%

Differenciáldiagnosztika Gyulladásos bélbetegségek különböző formái Polypok Adenomák Diverticulitis

Műtéti indikáció Lokoregionális stádiumban a sebészet az első Generalizált esetekben először szisztémás kemoterápia, majd esetleg palliativ műtét Carcinois vagy más testüregben levő daganat jelent inoperábilitást

Gyógyszeres kezelés lehetősége Adjuvans Neo-adjuvans

Neo-adjuvans KRT Csak végbél daganatok esetében A 25 alkalommal adott RT jobb, mint az 5 alkalommal adott Sphincter megtartás 39% Toxicitás 30% PFS nő-OS?

Adjuvans KT-II.stádium pT4 Perforáció Ileus Alacsony differenciáció 13 alatti nyirokcsomó 40 éves kor alatt

Adjuvans KT III. stádium Arany standard: 6 hónap FOLFOX Célterápia egyelőre eredménytelen

Metastatikus CRC kezelése Egyre inkább krónikus betegséggé válik Átlagos túlélés 2 éven túl 5 éves túlélés : 10%-os

A metastatikus CRC kezelése 1960-best supportiv care– 8 hónap medián túlélés 1970-1980 5 FU– 11 hónap 1990 5FU/LV—13 hónap Irinotecan—16 hónap FOLFOX—20 hónap FOLFOX/FOLFIRI szekvenciális—22 hónap Oxaliplatin+5FU+bevacizumab—29 hónap

Végbéldaganatok gyógyszeres kezelése A KT javítja a teljes túlélést ny.cs. pozitiv esetekben Míg a colonban kevés a locális recidiva, addig a végbélben több Emiatt RT

A májmetastasisok kezelése Műtét Az R0 rezekáltak 5 éves túlélése 50 %-os Ha nincs műtét , akkor az 5 éves túlélés 5 % Neoadjuvans KT-val az eredendően irrezekábilis betegek 20%-ában végezhető műtét Radioterápia Sugárhepatitis-30 Gy fölött Az OS nem nő Yttrium izotóp therápiával kezdeti tanulmányok

Időskorú betegek kemoterápiája 70 év felett Cave: társbetegségek Elvben minden ugyanaz, mint a fiatalabbaknál

Peritonitis carcinomatosa kezelése Citoreduktiv műtét+hypertermiás intraperitoneális KT FOLFOX mellé MMC-t is tesznek hypertermiában

CRC prevenció Szűrés (székletvér) Magas kockázatú betegeknél rendszeres colonoscopia Magas rosttartalmú ételek fogyasztása Ca és D vitamin hatékony Carotinok alkalmazása Non-steroid gyulladásgátlók csökkentik a kockázatot Hormonpótló kezelés csökkenti a CRC kockázatát, azonban egyéb betegségek kockázatát növeli

Összefoglalás Napjainkban a betegség túlélése kb. kétszeresére növekedett Prevenció előtérbe került ( társadalmi, anyagi nehézségek)

PROSZTATA CARCINOMA

Prosztatarák-Epidemiológia Belső hím nemi szerv Simaizom és mirigyállomány Két oldalsó egy középső lebeny Az összes rákféleség 10%-a 1500 halál évente Magyarországon Sokáig rejtett, nincs önvizsgálat

Kockázati tényezők Prosztata hyperplázia Genetikai tényezők (3x gyakoriság) Zsírban gazdag táplálkozás Kadmium expozició (forrasztás, akkumulátor, gumigyár) Hormonális hatások ( magas tesztoszteronszint, eunuchok) Szűrővizsgálat! ( 40 év felett)

Tünetek A prosztata tömegének növekedése, a húgycső összenyomása révén fellépő vizelési panaszok (gyakori vizelés, vizelet rekedés) A daganatok a húgycsőbe, vagy a húgyhólyagba történő betörése révén fellépő panaszok ( véres ondó ürítése, vérvizelés, húgycsővérzés) A daganat környezetre terjedése miatt gáti, keresztcsonti, deréktáji fájdalom

Tünetek Hólyagalapot infiltrálva a felső húgyutak pangását, tágulatát okozhatja Távoli áttét tünetei ( csontfájdalom, csonttörés) Általános tünetek ( gyengeség, fogyás, vérszegénység)

Diagnosztika RDV TRVS Prosztata biopszia (6 szegmentum) Hasi UH Csontizotóp vizsgálat Nyirokcsomó biopszia Laborvizsgálat ( marker, PSA) endoscopia

Stádiumbeosztás Stádium A – ( nincs klinikai jele, „véletlen” lelet) Stádium B- (1,5 cm-nél nagyobb, nem terjed túl a tokon) Stádium C- (ondóhólyag, húgycső, húgyhólyag infiltráció) Stádium D- (távoli áttét)

Kezelés-műtét ( A,B stádium) Radikális prosztata eltávolítás (szövődmények!) TUR ( vizelési nehézséget okozó tumorok) Kryosebészet Kasztracio, orchydectomia ( tesztoszteront termelő szerv kiírtása)

Kezelés-sugárterápia Külső, belső sugárkezelés (A,B stádium) C stádiumban elsődleges kezelés szövődmények: impotencia, hasmenés

Kezelés-hormonterápia Hím nemi hormonok szintjének csökkentése (tesztoteron, androgének) Kasztráció ( irreverzibilis, hőhullámok, pszichés zavar) Kémiai kasztráció ( LHRH -analógok, reverzibilis, az agyalapi mirigyben termelődő szabályozó hormonok termelődését gátolja) Antiandrogének ( tesztoszteron kötődését gátolja a prosztata sejtekhez) TAB (sebészi vagy kémiai kasztráció+antiandrogének) hormonrezisztencia

Kezelés-kemoterápia Előrehaladott stádiumban Hormonrezisztencia esetén Taxotere monoterápia Cabazitaxel,Abirateron ( mCRPC)-kasztráció rezisztens

Prosztata kezelések mellékhatásai Műtét: impotencia, száraz orgazmus,vizeletcsurgás Sugárkezelés: impotencia,bőrreakciók,hasmenés,vizelési zavarok Hormonterápia: impotencia, szexuális vágy elvesztése, hőhullámok, emlőérzékenység, emlőduzzanat, víz-, sóvisszatartás Kemoterápia: gyorsan szaporodó sejtpopulációk károsodása

EMLŐRÁK

Epidemiológia Leggyakoribb malignus daganat Az összes rák 32%-a Gyakorisága leggyakoribb 50-60 év között 25% 50 év alatt, 5% 30 év alatt

Epidemiológia Morbiditás világszerte emelkedik (Magyarországon évi kb. 6000 új eset) Incidencia növekedés okai : 1. szűrés 2. növekvő életkor 3. postmenopauzális hormonterápia 4. elhízás 5. alkoholizmus Mortalitás Magyarországon évi kb. 3000 Az összes rákos halálozás 15%-a emlőrák

Magas kockázati tényezők BRCA1 és BRCA2 mutációk Idős kor Családi halmozódás (emlő és ovarium daganatok) Jóindulatú emlőelváltozások(atypusos hyperplasia) Ionizáló sugárzás Korábban előforduló emlőrák

Közepes kockázati tényezők Korai menarche, késői menopausa Nem szűlt nőknél, ill. késői terhesség ( 30 év felett) Jó szociális, gazdasági körülmények Alkoholfogyasztás Anamnesisben ovárium-, méh-, vastagbélrák Orális fogamzásgátlók ( több, mint 10 év) Postmenopausában oestrogénpótló terápia

Valószínű kockázati tényezők Pszichoszomatikus tényezők Magas zsírtartalmú étrend Első terhesség megszakítása Fibroadenoma

Csökkenti az emlőrák kockázat Számos terhesség Szoptatás Szűlés 20 éves kor alatt Mozgás

Nem jelent kockázati tényezőt Az emlő mérete Fibrocystás megbetegedés proliferáció nélkül Dohányzás

Az invasiv emlőrák kockázata szövettani eltérések alapján Nem emeli a kockázatot: Adenosis Ductectasia Papilloma Sclerotizáló adenosis

Az invasiv emlőrák kockázata szövettani eltérések alapján Enyhén emelkedett kockázat (4-5%): Atypusos ductalis hyperplasia Atypusos lobularis hyperplasia Magas kockázat (8-10%): ( carcinoma in situ) Ductalis carcinoma in situ Lobularis carcinoma in situ

Rizikófaktorok-diagnozis Familiáris adatok Életkor (70%-a 50 év felett alakul ki) Első és utolsó menstruáció ideje Első szűlés ideje Szűlések és abortuszok száma ( nem szűlteknél gyakoribb) Előzetes emlőműtétek Hormonális kezelések Korábbi daganatos megbetegedések( fokozott rizikó) Táplálkozás (állati zsíradék túlzott fogyasztása)

Fizikális vizsgálat Megtekintés Tapintás Korábbi műtéti hegek vizsgálata Nyirokcsomók vizsgálata ( axilláris, supraclaviculáris)

Diagnózis Laborvizsgálatok-markerek is Emlő UH vizsgálat Emlő MR vizsgálat Mammographia Ductographia Csontscintigraphia PET Hasi UH, mellkas RTG

Diagnózis Aspirációs citológia UH- CT vezérelt mintavétel Core biopszia ( vastag tűvel végezve)

Emlőszűrés 45-65 év közötti nők 2 évenkénti mammographiás vizsgálata

Emlőszűrés Hajdú-Bihar megyében(2002-2010) Emlőcentrum-Debrecen 930 műtétre javasolt 217 benignus (28,6%) 542 malignus (69,5%) Részvételi arány 56% (2010)!!!

Staging és klasszifikáció Staging célja 1.terápiás terv 2.lehetséges prognózis felállítása 3.terápiával elért eredmények összesítése TNM klasszifikáció T: tumor N: nyirokcsomó M: metastasis

Kezelés-sebészet Abszolút műtéti indikáció: 1. biztos malignitásra utaló lelet birtokában 2. core-biopszia esetén a a diagnózis biztos 3. a döntés multidiszciplináris-onkoteam

Kezelés -sebészet Relatív műtéti indikáció: A malignitás nem biztos,de nem zárható ki A beteg kérése Nem tapintható elváltozások megjelölése dróthurokkal

Emlőműtétek típusai Emlőmegtartó műtétek Emlő eltávolítás (skin sparing)

Nyirokcsomó dissectio típusai Sentinel nyirokcsomó ( tumorból elvezető nycs. lánc első tagja) Alacsony axilláris dissectio: 6-8 nycs. Komplett axilláris dissectio.: 10-15 nycs.

Axilláris staging Őrszemnyirokcsomó eltávolítása ( izotóp) T1;T2 tumoroknál 30 mm. nagyságig, negativ axilláris tapintási vagy UH lelet esetén Ellenjavalt: tapintható elváltozás előrehaladott cc. többgócú elváltozás sugárkezelés után Pozitivitás esetén axilláris dissectiót kell végezni

Prognosztikus faktorok emlőrákban TNM stadium Axilláris nyirokcsomó status Histológiai tipus, grade, differenciáció Angiogenesis markerek Sejtproliferációs markerek Oncogen és növekedési faktor receptor expressió

Prognosztikus faktorok emlőrákban Csontvelő micrometastasisok Oestrogen, progesteron receptor expressió Proliferációs markerek ( mitózis index, S-fázis reakció) HER2/neu, EGFR

Gyógyszeres kezelés-adjuvans terápia Hormonális terápia: Ovariectomia 1. sebészi 2.radiogén 3. gyógyszeres (LHRH agonisták)

Hormonális terápia SERM vagy antioestrogének (Tamoxifen) SERD ( Faslodex) Szelektív aromatáz inhibitorok 1.irreverzibilis enzimgátlás(exemestane) 2. reverzibilis enzimgátlás(anastrozol letrozol) Progestinek ( Provera) Androgenek, antiandrogenek Corticosteroidok

Adjuvans szisztémás kezelés Hatékonyan csökkenti a relapszus és a halálozás kockázatát A kombinált kemoterápia hatékonyabb a monoterápiánál Hatékonyabb az 50 évesnél fiatalabb nőknél, de minden korosztályban az előny szignifikáns Hossza kb. 6 hónap HR negativ betegeken a kemoterápia hatékonyabb, mint a pozitivakon Antracyclin,taxan, capecitabin,vinorelbin

Neoadjuvans terápia Lokálisan inop. vagy gyulladásos emlőrák KT után operálhatóvá válik a daganat Nagyobb primer tumor esetében emelkedhet az emlőmegtartó műtétek száma Rezekábilis emlőrákok neoadjuvans terápiája után az emlőmegtartásos műtét jobb kozmetikai eredményt adhat(?) A neoadjuvans terápiára adott patológiai válasz prognosztikai értékű Hátrány: műtéti sebszél, nodális status negativ vagy fibrotikus lehet

Célzott terápia Trastuzumab-monoclonalis antitest Bevacizumab VEGF-hez kötődik Ossealis metastasis esetén bisphosphonat

Az áttétes emlőrák kezelése, helyi kiújulás A kiújulás , mint primer tumor kezelendő (ha lehet műtét) Emlőmegtartó esetben: ablatio Ha RT negativ, akkor irradiatio Valójában nem gyógyításról, hanem hosszútávú életminőségjavításról van szó

Az emlőrák gyógyulási kilátásai T1-2 tumor: 73-75% ( 10 éves túlélés) Regionális nycs. áttét: 39-45% ( 10 éves túlélés) Távoli áttét: 12-14% ( 10 éves túlélés)

Üzenet otthonra Az emlőrák nem halálos prognózis Korai felismeréssel jók a gyógyulás esélyei Az emlő eltávolítása az esetek 85%-ában nem szükséges Emlőrekonstrukciós műtéttel a betegek rehabilitálhatók Önvizsgálat, szűrés!