Monogénes betegségek Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2019.

Autoszomális domináns betegségek Aut. Dom. öröklődő betegség Érintett fehérje Beteg/10.000 fő Otosclerosis congenita 30 Familial hypercholesterinemia LDL-rec. 20 Policisztás vese policisztin 10 Herediter multiple exostosis 5 Huntington–kór huntingtin Neurofibromatosis neurofibromin 4 Myotóniás disztrófia 2 Cong. spherocytosis spectrin, ankyrin Tuberous sclerosis hamartin, tuberin 1 Polyposis coli Dom. Vakság Dom. Öröklődő siketség Egyebek 18 Összesen: 100/10.000

Autoszomális recesszív betegségek Aut. Rec. öröklődő betegség Érintett fehérje Beteg/10.000 fő Cisztás fibrózis Cl- csatorna 5 Rec. Mentális retard. Siketség 2 Fenilketonuria fenilalanin-hidroxiláz 1 Spinális muszkuláris atrófia survival of motoneuron (SMN1- SMN4) Vakság Adrenogenitális szindr. 21-hidroxiláz Mukopoliszaccharidózis szulfatázok, szulfaminidázok Egyéb 3 Összesen: 20/10.000

Aut. recesszív öröklődő betegségek – Etnikum kapcsoltság Béta-thalasszémia ciprusi, görög, olasz, indiai, kínai, török, US-fekete Sarlósejtes anémia afrikai fekete, arab, indián Tay-Sachs kór ashkenázi zsidó Gaucher kór Bloom kór Adrenogenitális szindr. eszkimó Cisztás fibrózis kaukázusi Albinizmus hopi indián

Distichiasis lymphoedema Aut. Dom. – FOXC2 gén A limfatikus rendszer érintettsége (lábak limfödémája) – megj.: pubertás-kor Szám feletti szempillák/szempillasorok – cornea érintettsége - születéstől Vénás rendszer érintettsége (varicositas) Szív fejlődési rendellenességek Farkastorok Elizabeth Taylor

Distichiasis lymphoedema

Craniofacialis Dysostosis Crouzon Aut. Dom. - 1:25,000 Sagittalis és coronalis suturák érintettek Súlyos esetekben – „lóhere” alakú koponya 30 %-ban progresszív hydrocephalus Maxilla hypoplasia Vezetéses hallászavar Szemészeti tünetek (kóros orbita) kancsalság nystagmus ptosis retina-leválás cataracta

Ehlers-Danlos syndrome (EDS) Aut. Dom. 1:5,000 (de ismert Aut. Rec.és de novo is) A kötőszövet fehérjéi érintettek Leggyakrabban kóros: kollagén és a kollagénnel kapcsolódó fehérjék és TNX-B) Izületek hiperextenziója, subluxatio Főbb érintett szervek: izom, bőr, keringési rendszer 2017-ben az EDS 13 típusát különböztették meg

Neurofibromatosis Aut. Dom. – 1:3000-4000; 7000 genetikai vizsgálat – 3000 eltérő genetikai háttér Neurofibromatosis 1 Bőrben és a szervezet más részein az idegek mentén már fiatal korban kialakuló benignus tumorok A bőr pimentációja kíséri (fiatalokban ‘café-au-lait’) Felnőttekben rosszindulatúvá alakulhatnak (ld. agytumorok, leukémia stb.) Vázrendszer érintettsége: Hypertensio, macrocephalia, scoliosis Viselkedés zavarai: ‘Attention deficit hypweactivity disorder’

Neurofibromatosis

Tyrosinaemia I. típus (hepatorenalis tyrosinaemia)

Tyrosinaemia (I. típus) tünetei Aut. Rec. – 1:100,000 60%: 2 hónapos kor előtti tünetek Ismeretlen eredetű májsejt károsodás, májsorvadás (cirrhosis) alvadási zavarok esetén gondolni kell e lehetőségre Hypophosphataemiás rachitis, vese károsodás Akut perifériás idegi tünetek (bénulások), fájdalmas rohamok (opisthotonus, kóros végtag tartás, kóros mozgások), öncsonkítás Normális szellemi fejlődés

Kezelés NTBC (nitro- trifluorometil- benzoil- cyclohexandion ) a 4- hidroxi-fenilpiruvát dioxigenáz (4HPPD) enzim gátlója, a toxikus metabolit szintézisének gátlása Specifikus étrend (tirozin bevitel megszorítása) Májátültetés

Lizoszómális tárolási betegségek Mukopoliszaccharidózis I. típusa Fabry – kór Gaucher betegség Pompe – kór Kezelésük: a hiányzó enzim pótlása iv. infúzióban

Hurler kór Aut. Rec. – 1:100,000 Alfa-L-iduronidáz hiány diszproporcionált, alacsony termet Sajátságos arckifejezés (gargoylismus:besüppedt orrgyök, vaskos haj és szemöldök, macroglossia) Hepatosplenomegalia IDUA - génlocus 4p16.3 (nonsense mutáció)

Hurler- kór (mukopoliszaccharidózis, MPS I. típus)

Hurler- kór (MPS I. típus) tünetei Jellegzetes arc és koponya Értelmi fogyatékosság (lehet ép intellektus is) Máj és lép nagyobbodás Csontfejlődési zavarok, izületi zsugorodás Szaruhártya homály, egyéb szemészeti eltérések Nagyothallás, süketség Szívbillentyű, nagyér rendellenességek

Fabry- kór X-Rec. A tenyér, talp égető fájdalma A kéz, láb visszatérő zsibbadása Fabry- krízis: rohamszerű heves fájdalmak (végtagok, has, deréktáj), olykor lázzal Fáradtság Angiokeratomák Rossz hideg- és meleg tűrő képesség (hypohydrosis, anhydrosis) Proteinuria, üledékben lipidszemcsék

Fabry-kór, angiokeratoma

Fabry-kór, szaruhártya sorvadás

Pompe-kór tünetei Aut. Rec. Acid alpha glucosidase - 17q25.2-q25.3 Születéskor tünetmentes Korai izomgyengeség Feltűnően nagy nyelv Súlyos szívizom gyengeség (cardiomyopathia) Mérsékelt májnagyobbodás Általános sorvadás Magas kreatin foszfokináz, tejsav dehidrogenáz enzim értékek a vérben Nincs értelmi elmaradás

Pompe- kór

Komplex öröklődés II. Környezeti hatások - Kóros fejlődés Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2019.

Definíció: A normális fejődés elsődleges zavara, mely a szervek vagy szövetek morfogenezisét érinti.

Teratológia (Görög Teratos = torzszülött) Születéskor észlelhető rendellenességek és azok strukturális, valamint környezeti okait vizsgáló tudományág Taigetos/Taygetus

A teratogének hatásai A hatások kialakulása függ: az embryonális fejlődés fázisától genotípustól az anyagcsere érintettségétől

Gyakoriság: az összes élveszületett 2-3%-a egy vagy több malformációt hordoz USA 8.76% Németország 2.20%

Gyakoriság: Minor malformációk egyedüli 14.0% többszörös 0.5% Major malformációk egyedüli 3.0% többszörös 0.7% Deformitások egyedüli 1.4% többszörös 0.6% 30x 4x 2,5x

Major congenitalis malformációk előfordulása 10-15% 3% 2% Fogamzás Születés 1 éves kor

Etiológia Idiopathiás 60% Multifactoriális 20% Monogénes 7.5% Chromosomális 6% Anyai betegség 3% Congenitalis fertőzés 2% Gyógyszer, sugár, alcohol 1.5%

Teratogének iránti érzékenység Központi idegrendszer Szív Fül Eyes Felső végtag Alsó végtag Ajak Fogak Szájpadlás Külső nemiszervek Halál Nagy malformációk Funct. def. - kisebb malform.

Környezeti faktorok Fertőzések Besugárzás Hormonok Táplálkozási zavarok Hypoxia Környezeti kemikáliák

Fertőző ágensek Rubeola - szem, fül, szív, fogak, kp.id.r. Cytomegalo vírus - microcephalia, vakság Herpes simplex vírus - microcephalia, retina- displasia, mentalis retard. Toxoplasmosis - hydrocephalus Syphilis - süketség, mental retard. tüdő és máj fibrósis

Rubeola szindróma

Toxoplasmosis

Syphilis

Sugárártalom Röntgen sugár koponya deformitás spina bifida vakság farkastorok DÓZIS-FÜGGÉS: dózis – fázis (egérben már 5r is káros)

Vegyszerek 1962 Németország Thalidomide Teljes vagy részleges végtaghiányok (Amelia vagy meromelia)

Egyéb vegyszerek Aminopterin – fólsav antagonosta - abortus Diphenyl hydantoin (epilepsia) – szív, arc def. Antipsychotikus anyagok Aspirin Alcohol – craniofacialis abn., cardiovasc.def.

Speciális formák Synteratogén: Proteratogén: Maga a vegyi anyag csak egy másikkal együtt képes a hatás kiváltására (pl. ólom + kadmium) Proteratogén: A vegyi anyag nem hat, csupán egy metabolitja (pl. az ethanolból a szervezetben képződő acetaldehyd)

Fetal Alcohol Syndroma Proteratogén: a metabolit a hatásos, nem az ethanol hanem az acetaldehid hat

A Vitamin Normális egér embryo Retinoic acid: számos csigolya hiánya Nagy dózisú Retinoic acid: nem fejlődik hátsó végtag

Hormonok Androgének (abortus prev.) - masculanizáció Diethylstilbestrol (abortion prev.) – vagina vagy cervix carcinoma vagy abnorm. herék Cortison - farkastorok Anyai diabetes – koraszülés, újszülöttkori halál card., skelet. és kp.id.r. anomáliák 3-4 x RIZIKÓ!

Hypoxia A magasabb tengerfeletti szinten születettek között gyakoribb: - alacsony születési súly - alacsony testmagasság (hasonlóan ahhoz, amikor az anya cyanotikus cardiovascularis betegségben szenved)

Anyai betegség - Congenital szívbetegség - Velőcső záródási zavarok - Keresztcsont fejl. IDDM Epilepsia Alcoholizmus Phenylketonuria

Congenitális deformitások okai Intrinsic neuromuscularis megbet. kötőszöveti defectusok Kp.idr.-i malformációk Extrinsic első szülés alacsony anyai testmagasság oligohydramnion többszörös terhesség

A congenitális deformitások típusai Cong. csípőficam Torticollis Mandibular asszimmetria Dongaláb

A major congenitális malformációk születéskori incidenciája - Szervek Incidenc./1000 szülés Agy 10 Szív 8 Vese 4 Végtagok 2 Egyéb 6 Össes 30

Idegrendszer Hydrocephalus Macrocephalia Microcephalia Spina bifida

Végtagok Syndactilia Polydactilia Radialis aplasia Amelia

Agent Orange 45,000 - 53,000 m³ 24,000 km² - Vietnam 3181 falu kb. 2.1 - 4.8 milló lakos Dioxin

Érintett expressziójú gének: CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, és NAD(P)H quinon oxidoreduktáz

Káros hatások - Fajspecifitás Malformációk (rágcsáló, madár, hal) Tumor (ember: tüdő, száj- és orrüreg, pajzsmirigy, mellékvese, máj, hámszövet; rágcsáló, hal) Májtoxicitás (rágcsáló, csirke, hal) Endokrin rendszer (rágcsáló, hal) Immunszuppresszió (rágcsáló, hal) Tanulási képesség zavarai

Fő hatásai emberben Fogzománc képződés rendellenességei Központi és környéki idegr. érintettsége Pajzsmirigy rendellenességek Immunrendszer érintettsége Endometriosis Diabetes

Dioxin források Széntüzelésű berendezések Fémkohászat Diesel-meghajtás Szennyvizek terítése Vegyileg előkezelt faanyag égetése Üzemanyaghordók megsemmisítése

Congenitális malformációk száma/1000 fő „Depleted uranium” (U-238 vagy Q-metal) Atomerőművek salakanyaga Nagy fajsúlyú Alacsony gyulladáspont Basra Congenitális malformációk száma/1000 fő