A krónikus obstruktiv tüdőbetegségek gyógyszerei: biztonságossági szempontok Böszörményi Nagy György Országos Korányi Tbc és Pulmonológiai Intézet, Budapest Soroksár 2007. március 10.

a légúti obstrukció összetevői és a gyógyszeres kezelés lehetőségei hörghurut hörgőgörcs tüdőtágulás kortikoszteroidok hörgtágitók belégzett vagy tablettás szimpatikus izgatók forma kolinerg-hörgtágitók teofillin

β2-receptor agonisták

COPD-terápia (általános irányelvek) a klinikai súlyossághoz illeszkedő lépcsőzetes kezelés rendszeres, folyamatosan azonos gyógyszerhatást biztositó terápia mindaddig, amig a mellékhatások vagy a betegség súlyosbodása a „fenntartó” kezelés megváltoztatását teszik szükségessé a „terápiás válasz” betegenként igen eltérő lehet: ennek gondos észlelése, a gyógyszeradagok sz.e. módositása szükséges

Hörgőtágító kezelés stabil COPD-ben A hörgátágítóknak központi szerepük van a COPD tüneti kezelésében A hörgőtágítók ( anticholinerg, LABA, teofillin) közötti választást az egyéni terápiás válasz és mellékhatás kialakulás, valamint a szerek elérhetősége határozza meg A hosszú hatású hörgőtágítók hatékonyabbak és használatuk kényelmesebb A hörgőtágítók kombinálása javítja a hatékonyságot, csökkenti azt a mellékhatás kockázatot, ami az egyes szerek ( β2-agonista, teofillin) adagjának az emelésével jár

A ß2-receptor agonisták kombinált alkalmazása COPD-ben (GOLD 2006) Antikolinerg hörgőtágítókkal való kombinációjuk fokozhatja a hatékonyságot (A bizonyiték) Három klinikai vizsgálatban a hosszú hatású ß2 agonisták inhalativ szteroiddal való kombinációja, hatásosabb volt, mint az egyes szerek önmagukban (A bizonyiték)

asztma bronchiale inhalációs kortikoszteroidok („step up” vagy „start high, step-down” adagolás) és elhúzódó hatású β2-agonista aeroszolok a legkisebb hatásos dózis ?

A súlyos asztmás exacerbációk gyakoriságának változása enyhe és középsúlyos perzisztáló asztmában különböző adagokban alkalmazott budezonid és formoterol hatására (OPTIMA – 2001 és FACET-1997)

Az inhalációs kortikoszteroid-kezelés kiegészítése Az inhalációs kortikoszteroid-kezelés kiegészítése tartós hatású β2-agonistákkal nagyobb klinikai hatékonyságot ad, mint a szteroid dózisának a megduplázása Az asztma kezelés irányelvei szerint az alacsony illetve közepes dózisú inhalációs szteroid kiegészíthető ("add-on") az alábbi szerekkel:  hosszú hatású β2-agonista  leukotrién-antagonista  alacsony dózisú teofillin

A tünetmentes asztmások aránya (good asthma control) egy éven át tartó flutikazon vagy flutikazon+salmeterol kezelés után (GOAL vizsgálat) Bateman ED, Boushey HA, Bouquet J és mtsai. Am J Respir Crit Care Med 2004: 170: 836-844.

ICS / LABA ? eozinofil bronchiolitis nem-eozinofil bronchiolitis virus- vagy bakteriális infekció 50 % ?

kombinált kiszerelés, rugalmatlan ICS – adagolás asztmában ? súlyosbodó csökkenő panaszok ICS + LABA ICS LABA ? ICS + LABA ICS

A β2 agonisták és az asthmás halálozás 1960-as évek: isoprenalin forte MDI 1970-es évek vége: fenoterol 200 ug MDI (Új Zéland)– kardialis mellékhatások, hypokalaemia, rossz asthma kontroll, alulkezelt asthma az utóbbi 15 év: LABA növeli az asthma halálozást ?

Evidence from around the world shows that the prevalence of asthma is increasing Worldwide, the economic costs associated with asthma are estimated to exceed those of TB and HIV / AIDS combined Much can be done to improve both the diagnosis and treatment of asthma Malolepszy J, Böszörményi Nagy Gy, Brander R, Larsson P.: Formoterol 90 µg via Turbuhaler was safe in patients with acute bronchoconstriction. Eur Respir J 1998;12(Suppl 28):323s.

Evidence from around the world shows that the prevalence of asthma is increasing Worldwide, the economic costs associated with asthma are estimated to exceed those of TB and HIV / AIDS combined Much can be done to improve both the diagnosis and treatment of asthma Malolepszy J, Böszörményi Nagy Gy, Brander R, Larsson P. :Formoterol 90 µg via Turbuhaler was safe in patients with acute bronchoconstriction. Eur Respir J 1998;12(Suppl 28):323s.

Evidence from around the world shows that the prevalence of asthma is increasing Worldwide, the economic costs associated with asthma are estimated to exceed those of TB and HIV / AIDS combined Much can be done to improve both the diagnosis and treatment of asthma Malolepszy J, Böszörményi Nagy Gy, Brander R, Larsson P.: Formoterol 90 µg via Turbuhaler was safe in patients with acute bronchoconstriction. Eur Respir J 1998;12(Suppl 28):323s.

Serevent nationwide surveilance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment Castle W és mtsai: BMJ 1993: 306: 1034-7. kettős-vak, randomizált, 16 héten át tartó vizsgálat ≈ 25 000 beteg a salmeterollal kezelt betegek halálozási kockázata három-szorosa volt a salbutamollal kezeltekének: salmeterol 12 beteg halt meg a 16 878-ból salbutamol 2 ” ” ” 8393-ból

Long-acting β2-agonists in asthma: an overview of Cochrane systematic reviews Walters JAE, Wood-Baker R, Walters EH Respiratory Medicine 2005: 99: 384-395. 85 kontrollált vizsgálat, 15 000, enyhe-közepesen súlyos asztmás beteg a vizsgálatok időtartam 6 hét – 1 év a rendszeresen alkalmazott LABA hatásos és biztonságos krónikus asztma bronchialéban a LABA rendszeres alkalmazása mellett az asztmás légúti gyulladás bizonyosan nem súlyosbodik, az exacerbációk ritkulnak a LABA nem helyettesiti az ICS-t és a két gyógyszer kombi- nációja hatásosabb, mint hatásuk külön-külön

The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER és mtsai. Chest 2006: 129: 15-26 28 héten át tartó, randomizált, kettős-vak, placeboval ellenőrzött vizsgálat naponta 2 x 42 μg salmetrol (MDI) naponta 2 x placebo belégzés 26 355 eset értékelése után enyhén, de szignifikánsan magasabb halálozás a salmeterol-ágban (respiratory –related deaths 24/11 – feketék 20/5 asthma-related deaths 13/3 – feketék 19/4)

A LABA okozta asztmás halálozás lehetséges okai A gyulladásos tünetek elfedése a tartós bronchodilatació miatt A beta receptorok deszenzitizációja (receptor internalizáció) A β2 receptorok polymorphizmusa (homozigota arg/arg a 16.aminosav pozícióban fehérek 1/6, afrikai amerikaiak 1/5-ben)

rendszeres szükség szerinti 2-agonista használat rendszeres szükség szerinti egy betegcsoportban hatáscsökkenés (tachyphylaxis) β2-receptor polimorfizmus (a 16-aminosav pozicióban arginin a glycin helyén) Israel E. és mtsai (2000)

US Food and Drug Administration 2006. március 2. „black box”- figyelmeztetés „ az elhúzódó hatástartamú β2-agonisták, mint a salmeterol, növelhetik az asztma-halálozás kockázatát”

Elhúzódó hatású β2-agonisták felnőttkori asztma bronchialéban: bizonyitott, hogy ezek a gyógyszerek biztonságosak Nelson HS: Prim Care Respir J 2006: 15: 271 – 277 A nagy izgalmat keltett cikk gondos vizsgálata nem szolgáltatott semmiféle bizonyitékot arra vonakozóan, hogy az elhúzódó hatású β2-agonistákkal kapcsolatos magasabb kockázat oka más lenne, mint ezek nem megfelelő (mono-terápiában és nem inhalációs kortikoszteroiddal kombi-nációban) való használata. Számos adat utal arra, hogy az előbbi kockázat oka az asztmás gyulladás „elfedése” és nem gyógyszertoxicitás.

a placebot vagy albuterolt kapó betegek exacerbációnak számával A súlyos asztma-exacerbációk gyakorisága ellenőrzött vizsgálatok formoterollal kezelt csoportjaiban, öszehasonlitva a placebot vagy albuterolt kapó betegek exacerbációnak számával Martinez FD N Eng J Med 2006: 353: 2637 - 2639

Patient Information Sheet U.S. Food and Drug Administration – 2006. július 19. Mivel a hosszú hatástartamú aeroszolok, mint a Foradil Aerolizer fokozhatják az asztmával összefüggő halálozást, csak olyan felnőtteknek és gyermekeknek adhatók, akiknek betegsége nem kezelhető hatásosan alacsony-közepes adagú inhalációs kortikoszteroiddal vagy szükség szerint alkalmazott rövid hatástartamú β2-agonistával COPD-ben a Foradil tartósan, napi kétszeri adagolásban biztonsággal alkalmazható

The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER és mtsai. Chest 2006: 129: 15-26 a hosszú hatású β2-agonisták (LABA) nem az asztma elsőként választandó gyógyszerei csak akkor alkalmazzunk LABA-t, ha az inhalációs kortikoszteroid (ICS) adagjával nem érjük el a tünetmentességet ne alkalmazzunk LABA-t, ha a fulladás (zihálás/sipolás) súlyosbodik rövid hatású β2-agonista aeroszolt (SABA) alkalmazzunk - ne LABA-t – ha a hirtelen kialakuló hörgőgörcsöt kivánjuk oldani NAEPP / GINA - irányelvek

GINA 2006 : kezelési lépcsők csökkenő emelkedő 1. lépcső 2. lépcső 3. lépcső 4. lépcső 5. lépcső sz. e. SABA Válassz egyet Kombinálj eggyel vagy többel a fenntartó kezelés lehetőségei ICS alacsony adagban ICS alacsony adagban + LABA ha a beteg < 6 éves: ICS közepes adagban ICS + LABA közepes vagy nagy adagban orális kortikoszteroid (a lehetséges leg-kisebb adagban) antileukotrienek ICS közepes vagy nagy adagban Anti IgE adagban + antileukotrien lassan felszivódó theophylline ICS alacsony adagban + theophyllin, antileukotrien

Elhúzódó hatású β2-agonisták felnőttkori és gyermekkori krónikus asztmában Cochrane Database Syst Rev. 2007. január 24. , legalább 4 héten át tartó, ellenőrzött, randomizált vizsgálat 42 333 beteg (50 salmeterol, 17 formoterol vs placebo), átlagosan a betegek 62 %-a használt inhalációs kortiko- Szteroidot A salmeterol és formoterol, az inhalációs steroid-kombinációtól függetlenül, szignifikánsan csökkentette a panaszokat, javi- totta a légúti funkciót (PEF, FEV1) anélkül, hogy a halálozás növekedett volna.

ipratropium/tiotropium

Salmeterol and Fluticasone Propionazr and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (TORCH) Calverley PMA, Anderson JA, Celli B és mtsai. N Engl J Med 2007: 356: 775-89.

Pooled Clinical Trial Analysis of Tiotropium Safety Kesten S és mtsai.: Chest 2006: 130: 1695-1703. a vizsgált betegszám 4435 (2159 a tiotropiummal kezelt, 1662 beteg a placebot kapó ágban) szájszárazság: magasabb viszonylagos kockázat a tiotropiummal kezelt csoportban (RR 3.60: 95% CI 2.56 – 5.05) dyspnoe, COPD-exacerbációk: magasabb viszonylagos kockázat a placebot kapó csoportban (RR 0.64 , 95% CI 0.5 – 0.8 és 0.72 95% CI 0.64-0.82)

az antikolinerg hörgtágitók (ipratropium és tiotropium), Systematic review of clinical outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: beta-agonist use compared with anticholinergics and inhaled corticosteroids Salpeter SR, Buckley NS : Clin Rev Allergy Immunol 2006: 31: 219-30. az antikolinerg hörgtágitók (ipratropium és tiotropium), csökkentik az exacerbációk gyakoriságát és, az inhalációs β2-agonistákkal összehasonlitva, szignifikáns mértékben csökkentik a respirációs halálozást is a két hörgtágitó kombinációjának nincs jobb klinikai hatása, mint az antikolinergikumnak egyedül az inhalációs kortikoszteroid hatásosan csökkenti az akut exacerbációk számát anélkül, hogy a mortalitás változna

Az ipratropium bromid és az elhúzódó hatású β2-agonista aeroszolok összehasonlitó vizsgálata klinikai remisszióban lévő COPD-s csoportokban Jones SA és mtsai Cochrane Database Syst Rev. 2006. július 9. 7 ellenőrzött, randomizált vizsgálat, a betegszám 2652 Az elérhető adatok alapján a ipratopium bromid és salmeterol/formoterol tünetekre és a fizikai terhel- hetőségre kifejtett hatása között lényeges különbség nincs. a salmeterol hatásosabban javitotta a légúti funkciót, mint a tiotropium

Inhalációs kezelés (COPD) Tashkin DP Chest 2004: 125: 249-259. GOLD klinikai stádium I szükség szerint alkalmazott rövid hatástartamú hörgtágitó (ipratropium, salbutamol vagy ezek kombinációi) II tiotropium salmeterol vagy formoterol + + salbutamol ipratropium, salbutamol vagy ezek kombinációi III tiotropium salmeterol vagy formoterol + + salmeterol vagy formoterol* tiotropium* IV tiotropium salmeterol vagy formoterol inhalációs kortikoszteroid * methilxantinok rendelhetők alacsony adagban a többi hörgtágitó gyenge hatása esetén +

teofillin/aminofillin

testsúlykg-ra számitott A theophyllin adagolási ajánlása 6 hónapnál idősebb gyermekek és felnőttek számára, ahol a theophyllin-clearence feltételezhetően normális Weinberger M., Hendeles L.: Theophylline in asthma N Engl J Med 1996, 334, 1380 - 1388. testsúlykg-ra számitott maximális adag bevezető dózis 10 mg/testsúlykg/nap jó tolerancia esetén, maximum 300 mg/nap 3 nap múlva emelt adag első dózis-emelés 13 mg/testsúlykg/nap maximum 450 mg/nap “ második dózis-emelés 16 mg/testsúlykg/nap a szérum-koncentráció maximum 600 mg/nap mérése a legmagasabb tolerált dózis után 3 nappal Se theophyllin-koncentráció: 10 ug/ml-nél alacsonyabb 25%-os dózis-emelés 10-15 ug/ml változatlan adag 15,1-19,9 ug/ml 10% dózis-csökkentés 20-25 ug/ml a következő adagot kihagyni, alacsonyabb dózissal folytatni

teofillin- mellékhatások: (10 mg/tetsúlykg/nap feletti adagok) gyomor-, bélpanaszok (émelygés, hányás) hasmenés sziv-ritmuszavarok görcsrohamok

A theophyllin lebomlását befolyásoló tényezők növelik enzim-indukció ( rifampicin, fenobarbitál, etanol ) láz dohányzás terhesség sok fehérje, kevés szénhidrát gyermekkor csökkentik enzim-gátlás ( cimetidin, erythromycin, ciprofloxacin, zileuton, allopurinol ) pangásos szivbetegség pneumónia májbetegségek virusfertőzések idős kor

kortikoszteroidok

Az inhalációs glükokortikoid-kezelés jellemzői I.  hasonló terápiás hatás érhető el, mint szisztémás adással, de lényegesen kisebb dózisokkal  érzékeny módszerekkel a szerek szisztémás bioaktivitása kimutatható, de kis és közepes dózisoknál klinikailag jelentős szisztémás mellékhatások nincsenek  a szisztémás aktivitásért jelentős mértékben a szerek pulmonális abszorpciója felelős

Az inhalációs glükokortikoid-kezelés jellemzői II. lokális mellékhatások: hangképzési zavarok oropharyngealis candidiasis 3. nagy inhalációs adagok mellett osteoporosis, cataracta, glaucoma 2. a hatóanyag és az inhalációs eszköz együttesen szabja meg a készítmények farmakológiai aktivitását 3. a jelenleg használatos szerek között a klinikai hatékony- ságban (efficacy) különbséget nem sikerült kimutatni

12 héten át, kis és nagy adagban alkalmazott ciclesonid hatása a szérum és vizelet cortisol-szintjére ellenőrzött klinikai vizsgálatban kiindulás 12. hét 500 150 400 100 szérum cortisol, nmol/L vizelet cortisol, nmol/24 h 300 50 The first graph displays serum cortisol levels at baseline and after 12-week treatment The second graph shows urinary cortisol levels in the three treatment groups expressed as a ratio to urinary creatinine There were no statistically significant differences between the 3 groups suggesting that ciclesonide treatment does not lead to clinically significant cortisol suppression The intent-to-treat (ITT) population consisted of all patients who received at least one dose of double-blind study medication and had a valid baseline and at least one post baseline measurement of the primary efficacy variable Reference Chapman KR, Patel P, D’Urzo AD, et al. Maintenance of asthma control by once-daily inhaled ciclesonide in adults with persistent asthma. Allergy. 2005;60:330-337. 200 placebo 160 µg QAM 640 µg QAM placebo 160 µg QAM 640 µg QAM CIC CIC Intent-to-treat population; data are presented as means. No significant differences vs baseline for any treatment groups. Chapman KR és mtsai. Allergy. 2005; 60: 30-337.