Phaeochromocytoma Dr. Szathmári Miklós Semmelweis Egyetem ÁOK I.sz. Belgyógyászati Klinika 2009. március 27.

Phaeochromocytoma Mellékvese velőállomány kromaffin sejtjeiből (kb. 90%), illetve kb. 10%-ban a szimpatikus ganglionsejtekből kiinduló tumor Hypertoniás betegek körében gyakorisága <1%, incidenciája 2-8/millió/év Sporadikus, vagy familiáris (sokszor kétoldali) Örökletes szindrómák (magyar vizsgálat szerint gyakoriság 19%*): MEN2A: papilláris pajzsmirigy cc. – primer hyperparathyreosis – 50%-ban phaeochromocytoma. Ok: RET protoonkogén mutációja. Hippel-Lindau-szindróma: vese-, hasnyálmirigy cc, agyi haemangioblastoma, retinoblastoma és 15-25%-ban phaeochromocytoma. Ok: a tumor szuppresszor VHL gén mutációi. Neurofibromatosis 1-es típus, mintegy 5%-ban phaeochromocytoma. NF1 tumor szupresszor gén mutációi. Familiáris paraganglioma-phaeochromocytoma-szindróma a mitochondriurmban lévő szukcinil-dehidrogenáz alegységek génjeinek mutációi okozzák. Bertalan R és mtsai: Magyar Belorvosi Archívum 2006;60(3):103-108.

Phaeochromocytoma - általános tudnivalók A hypertoniás betegek 0,1%-a 10% -ban bilateralis/multiplex 10% -ban extraadrenalis 10% -ban malignus 10% -ban recidivál Kb. 20-30%-ban familiáris

Az extraadrenalis phaeochromocytomák elhelyezkedése Szupradiafragmatikus mellkas 10% fej-nyaki regió 3% Infradiafragmatikus felső paraaortikus 46% alsó paraaortikus 29% húgyhólyag 10% kismedence 2%

Phaeochromocytomás betegek leggyakoribb tünetei (gyakoriság szerint csökkenő sorrendben) 95-40 % 39-15 % hypertonia tremor fejfájás gyengeség/kimerültség túlzott verejtékezés anxietas tachycardia/palpitáció epigastrialis fájdalom ortosztatikus hypotonia mellkasi fájdalom hyperglykaemia dyspnoe elsápadás epekövesség hányinger kipirulás (flush)

A phaeochromocytomák nem-katecholamin szekréciós termékei és az általuk mediált tünetek mediátor tünet interleukin-6 láz VIP kipirulás (flush), hasmenés opioidok székrekedés CRH/ACTH Cushing-szindróma PTHrP hypercalcaemia endothelin vazokonstrikció, hypertonia erythropoietin poliglobulia GHRH acromegalia bombesin, gastrin, galanin ??? melatonin, serotonin ???

Hypertonia-formák phaeochromocytomában stabil hypertonia kb. 50% paroxizmális hypertonia kb. 1/3 normális vérnyomás kb. 1/5

Phaeochromocytoma irányú laboratóriumi szűrővizsgálat indokolt phaeochromocytomára utaló klinikai tünetek súlyos és/vagy terápiarezisztens hypertonia nagyfokú vérnyomás-ingadozás ortosztatikus hypotonia béta-blokkolóra kialakuló paradox vérnyomás-emelkedés meg nem magyarázott keringés-összeomlás véletlenszerűen felfedezett mellékvese-daganat invazív beavatkozások (műtét, angiográfia stb.) során észlelt paroxizmális hypertonia,

Phaeochromocytoma - laboratóriumi diagnózis Vizelet (24 órán át, savra gyűjtött) katecholaminok adrenalin, noradrenalin, dopamin katecholamin metabolitok metanefrinek (metanefrin + normetanefrin) vanillin-mandulasav (VMA) homovanilinsav (HVA) Plazma katecholaminok (adrenalin, noradrenalin, dopamin) katecholamin-metabolitok (MN + NMN) kromogranin A

Phaeochromocytoma - lokalizációs diagnosztika Módszer Előny Hátrány UH könnyű elérhetőség alacsony felbontóképesség CT jó felbontóképesség kéreg- és velő eredet között nem tesz különbséget a kontrasztanyag krízist provokálhat MRI közepes specificitás a CT-nél rosszabb felbontóképesség 123, 131I-MIBG jó specificitás (NET) azok a vizsgálatok specifikusak, amelyeknél a nyomjelző anyag felvétele a norepinefrin transzporter jelenlétéhez kötött. Ilyen például a [123I] és[131I]-dal jelzett meta-jódbenzil-guanidin (MIBG)-szcintigráfia. rossz felbontóképesség 18F-fluorodopamin pozitron emissziós tomográfia (PET)

Phaeochromocytoma - műtét Minimum 2 hetes gyógyszeres előkészítés Az anaesthesia során kerülendő szerek: atropin, halothan, opiatok Az anaesthesia során ajánlott szerek: - vérnyomáscsökkentésre: phentolamin/Na-nitroprussid - kardiális arritmia esetén: propranolol, esmolol - hypotonia esetén: volumen-expanzió A laparoszkópos adrenalectomia is biztonságos

A phaeochromocytoma gyógyszeres kezelése Alfa-receptor blokád phenoxybenzamin, kezdő dózis: 2x10 mg, max. 160 mg/nap - minimum 1 héten át a műtét előtt - előny: az alfa-receptor blokád legbiztosabb szere - hátrány: gyakori az ortosztatikus hypotonia szelektiv alfa-1 receptor antagonisták: - előny: a posztoperativ hypotonia elkerülhető - prazozin, kezdő dózis: 3-4x1 mg, max. 20 mg/nap - alternativák: urapidil, terazosin, doxazosin Béta-receptor blockolók alfa-receptor blokád után fennálló tachycardia/egyéb ritmus-zavar esetén Kalcium-antagonisták tünetszegény esetben monoterápiában is alkalmazhatók

A petefészek és a here betegségeinek belgyógyászati szempontú, tünet irányított megközelítése Dr. Szathmári Miklós Semmelweis Egyetem ÁOK I.sz. Belgyógyászati Klinika 2009. március 27.

Meghatározások Amenorrhoea: Primer: 17 évet betöltve sem jelentkezik vérzés Szekunder: már volt legalább egyszer vérzés, de 60 napnál hosszabb ideig kimaradt Hirsutismus: Nőkben férfias típusú szőrnövekedés, melyhez alopecia és acne társulhat. (androgén-szenzitív régiók: felső ajak, áll, emlő körüli régió, has felső része, alhas, felkar, comb, hát és gluteális tájék) Virilizáció: férfias szőrzet mellett hangmélyülés, clitoromegalia, emlőatrophia, férfias izomzat, libido megnövekedése

Amenorrhoea Hypothalamikus Hypophysealis Ovariális GNRH-hiány – Kallmann szindróma Anorexia nervosa, sportolók amenorrhoeája Hypophysealis Sheehan-szindróma (postpartum hypophysis necrosis, Simmonds-kór Hyperprolactinaemia Ovariális Ovarium dysgenesis Stein-Leventhal szindróma Korai ovarium kimerülés Rezisztens ovarium szindróma

Hypothalamicus amenorrhea Kallmann-szindróma (férfi:nő arány 4:1). X-kromoszómához kötött, valamint autoszomális domináns és recesszív öröklődésű kórformák. Centrális hypogonadismus és anosmia. A pubertás elmarad, hypoplasiás külső nemi szervek. Egyéb fejlődési rendellenességek – nyúlajak, farkastorok, vese fejlődési rendellenessége stb. FSH, LH, ösztradiol kicsik. GnRH adására normalizálódnak a hormoneltérések. Anorexia nervosa: Kis LH, FSH és csökkent válasz LHRH adására.

Panhypopituitarismus Etiológia Hypophysis daganat Sellatájéki térszűkítés Gyulladásos, infiltratív betegségek Trauma, subarachnoidealis vérzés után, műtét után Veleszületett géndefektus Klinikai tünetek Szekunder hypadrenia, hypothyreosis, hypogonadismus, GH-hiány, diabetes insipidus A plazma prolaktinszint változó Diagnózis Hypophysishormon és perifériás hormon meghatározások Kezelés Mellékvesekéreg-, pajzsmirigy-, nemihormon és növekedési hormon adása Dezmopresszin

A hypophysis daganathoz társuló hypopituitarismus kifejlődése Növekedési hormonhiány LH-hiány FSH-hiány TSH-hiány ACTH-hiány Hyperprolactinaemia lehet bármelyikhez kapcsolódóan

A hyperprolactinaemia okai Hormontermelő hypophysis daganatok Prolactinoma Acromegalia Hypothalamus és hypophysis-nyél lézióját okozó betegségek Daganatok és cysták Empty sella Infiltratív és gyulladásos betegségek Sugárkezelés, trauma Műtét Ektópiás prolaktin-termelés pl. bronchus carcinoma Egyéb endokrin és szisztémás betegségek, gyógyszerek Primer hypothyreosis Polycystás ovárium szindróma Májcirrhosis, krónikus vesebetegség (csökkent PRL clearance) Gyógyszerek

Hyperprolactinaemiát okozó gyógyszerek Fenotiazinok, butirofenonok (pl. haloperidol, metaclopramid) Dopamin-szintézist gátlók (alfa-metildopa) Opiátok (kokain, morfin, methadon, heroin) H1- és H2-receptor blokkolók (ciproheptadin, cimetidin, ranitidin) Imipraminok (pl. amitriptilin) Szerotonin-visszavétel gátlók Kalciumreceptor-blokkolók (pl. verapamil) Hormonok (ösztrogének, antiandrogének, TRH)

A plazma prolaktinszintje fiziológiás és patológiás állapotokban Élettani ng/ml Nyugalmi Nők:5-15, férfiak:5-10 alvás alatt <50 terhesség 3. trimeszter <300 Patológiás Microprolactinoma 100-250 Macroprolactinoma >250 (sokszor >1000) Nyélkompreszió <150 Gyógyszerek <100 Primer hypothyreosis

A hyperprolactinaemia nemek szerinti eltérő megjelenése NŐK Galactorroea (30-80%) Raromenorrhoea, amenorrhoea Infertilitás FÉRFIAK Galactorrhoea (>30%) Látótér-kiesés Fejfájás Impotencia Infertilitás Hypophysis elülső lebeny diszfunkció

Polycystás ovarium szindróma Hyperandrogenismus, anovuláció, amenorrhoea, infertilitás, abdominális elhízás, hypertonia, inzulinrezisztencia, acanthosis nigricans,. Endometrium hyperplasia- carcinoma kockázat. Prevalencia a 18-55 életév között 5-10% Magas inzulinszint és IGF-1 szintek, csökkent, FSH-hatás a folliculusokra Fokozott ösztrogén és tesztoszteron termelés a petefészekben Az ösztrogénhatásra nő a LH-produkció A tesztoszteronhatásra csökken az SHBG produkció Fokozódik a mellékvesében a DHEAS produkció, ami AD lesz és a perifériás szövetekben ösztronná és tesztoszteronná alakul át

Polycystás ovarium szindróma Pubertás körül manifesztálódó tünetek Menstruációs zavar az első mensestől Hyperandrogenismus (hirsutismus, acne, alopecia) lassú progresszió Abdominális elhízás (ritkábban normális testsúly) Inzulinrezisztencia, hyperinsulinaemia Acanthosis nigricans (szürkésbarna bőrmegvastagodás, keratosissal, papillomatosissal axillárisan, az emlő alatt vagy máshol) Infertilitás Az anovuláció miatt endometrium hyperplasia – fokozott carcinoma kockázat

Polycystás ovarium szindróma Labor: emelkedett AD, tesztoszteron, LH/FSH arány nagyobb mint 3. UH: sok, nem érett folliculus. Kezelés: fogyás, clomiphen citrát (gátolja az ösztrogén kötődését a hypothalamikus receptorokhoz): normalizálja a GnRH pulzatilitást. Inzulinérzékenyítők: FSH-t növelve ovulációt váltanak ki. Gonadotropin-kezelés: FSH, majd az ovuláció kiváltásra hCG. Ha nem akar terhességet: fogamzásgátló, vagy Diane 35 (2 mg ciproteron-acetát és 0,035 mg etinil-ösztradiol). Ha nem reagál ezekre a kezelésekre, akkor GnRH analóg. Ha nincs hiperandrogenismus, akkor elég a havonta 10 napig 10 mg medroxiprogeszteron acetát. Sebészeti kezelés: lézeres drilling, 1-2 évig hatásos.

A hyperandrogenismus okai Petefészek eredetű PCO Petefészek-daganat Mellékvese eredetű 21-hidroxiláz hiánya 11β-hidroxiláz hiánya 3β-hidroxiszteroid dehidrogenáz defektus Virilizáló mellékvesekéreg-adenoma és carcinoma Egyéb endokrin betegségek Cushing-kór Hypothyreosis Acromegalia Hyperprolactinaemia Glükokortikoid-rezisztencia Idiopathiás Gyógyszerek Androgének Minoxidil Phenytoin Cyclosporin

A hereműködés hormonális szabályozása Hypothalamus GnRH + Hypophysis T - Inhibin - Activin + Leydig sejtek LH + FSH + C- T Spermiumok Tubulus Here

A tesztoszteron hatásának mechanizmusai 5α-reduktáz aromatáz Dihidrotesztoszteron Ösztradiol Androgén receptor Androgén receptor Ösztrogén receptor Izom, csontvelő, csont, agy Külső genitáliák, Prostata, bőr, szőrzet csont, agy Reproduktív működés Izomerő, erythropoesis, csontszilárdság, energia Csontszilárdság, Epiphysis fúgák, libidó

A szérum SHBG és a biológiailag aktív tesztoszteron és ösztrogén szintek változása az életkorral összefüggésben -1% nők nők nők +124% férfiak -47% -83% -64% -28%

Andropauza Férfiakban a szérum tesztoszteron szint az életkorral csökken. Ellentétben a menopazuához kapcsolódó hirtelen ösztrogén szint csökkenéssel, a tesztoszteron szint csökkenése fokozatos, évtizedeken át tartó folyamat Az alacsony tesztoszteronés szabad tesztoszteron szintek előfordulása: 40-49 év között: less than 10 % 50-59 év között : tesztoszteron 12-14%, szabad tesztoszteron: 30% 60-69 év között : tesztoszteron kb. 20%, szabad tesztoszteron 45% 70-79 év között : tesztoszteron kb. 30%, szabad tesztoszteron több mint 70%. Normális tesztoszteron koncentráció : 13.9 nmol/l felett Alacsony-normális tesztoszteron koncentráció : 10,4-13,9 nmol/l Alacsony tesztoszteron koncentráció : 10, 0 nmol/l alatt

Férfi hypogonadismus osztályozás a tesztoszteronhiány keletkezésének ideje szerint Az embriogenesis alatt - Hypospadiasis (Az uretra külső nyílása a penis hátsó felszínén vagy a perineumon) Microphallus és cryptorchism (Ahere vagy herék nem szállnak le a scrotumba) A pubertás előtt: Eunuchoidism - fejletlen izomzat - a másodlagos nemi jelleg kifejlődésének zavara (vékony bőr, hiányos szőrzet) - csökevényes penis, kis herék - magasnövés – az alsó teszthossz meghaladja a felsőt A pubertás után - izomatrophia - a testszőrzet megritkulása - csökkent libido, gyakran impotencia - a hangmagasság nem, vagy alig változik

Férfi hypogonadismus: a rendellenesség helye szerinti hypothalamus-hypophysis betegségek = centralis vagy hypogonadotrop hypogonadism (szekunder vagy tercier) herebetegség = primer, hypergonadotrop hypogonadismus perifériás (recepter betegség) a spermium szállítás zavarai A fentiek érinthetik a Leydig-sejt működést és a spermatogenesist szelektíven, de gyakrabban mindkét működés károsodik.

A hereműködés zavarai Infertilitás és androgénhiány Hypothalamus-hypophysis betegség Panhypopituitarism Cushing’s syndrome Hyperprolactinaemia Haemochromatosis Testicularis Klinefelter szindróma Virus orchitis Trauma Irradiáció Gyógyszerek Környezeti toxinok Autoimmun betegségek Szisztémás betegségekhez társuló Infertilitás androgénhiány nélkül Hypothalamic-hypophysis betegség Isolated FSH hiány Kongenitális adrenalis hyperplasia Androgen használat Testicularis Germinal sejt aplasia Cryptorchismus Varicocele Immotile cilia szindróma Mycoplasma fertőzés Gyógyszerek Környezeti toxinok Autoimmunitás Androgen rezisztencia Spermium transzport zavara A vas defferens elzáródása

A hereműködés felnőttkori rendellenességei Hypothalamus betegségek (Veleszületett vagy szerzett formák, rendszerint a diencephalikus működés zavaraival együtt: Obesitas, alvászavar, agresszív viselkedés, kóros testhőmérséklet szabályozás, diabetes insipidus. Diagnosztikus tesztek: alacsony LH és FSH, az LH-RH FSH és LH emelkedést vált ki. Kallmann szindóma (Olfactogenital dysplasia) Veleszületett LH-RH hiány, hyposmia , vagy anosmia. Tractus olfactoricus (MRI) hypoplasia. micropenis and cryptorchismus. Prader-Willi’s szindróma: obesity, mentalis retardáció és hypogonadismus Laurence-Moon-Biedl’s szindróma: Degeneratio pigmentosa retinae, obesitas, mental retardáció, spastikus paraparesis, hypogonadismus Idiopathiás forma: Hypogonadism, obesitas, gynecomastia, késői-csökkent mértékű pubertás más eltérések nélkül. Prevalencia: 1:10 000.

A hereműködés felnőttkori rendellenességei 2. Hypophysis betegségek Idiopathiás panhypopituitarismus – nanosomia, sec. hypadrenia and hypothyreosis Hypophysis roncsolódás intra- vagy suprasellaris tumor miatt Cushing szindróma : A fokozott kortizol termelés serkenti az aromatáz aktivitást, a nagyobb ösztrogénszint csökkenti a gonadotropin elválasztást Hyperprolactinaemia: A prolactin szuprimáljaaz LH és FSH elválasztást. CAH: Az emelkedett DHEAS és/vagy 17OHP visszaszorítja az LH elválasztást Hypophysectomia vagy irradiáció Ösztrogént termelő adrenális tumor és Leydig-sejt tumor Exogén tesztoszteron vagy anabolikus szteroid Kezelés: androgénpótlás vagy FSH + LH pótlás (Pergonal), vagy LH-RH stimuláció (clomiphen citrat, Clostylbegyt 25-50 mg/nap)

A hereműködés felnőttkori rendellenességei 3. Herebetegségek 3/1. Veleszületett formák Klinefelter szindróma Prevalencia 1:500. Kromoszóma rendellenesség. A jellegzetes kariotípus 47 XXY (non-dysjunction a meiosis alatt), más variánsok XXXY, XXYY és 46 XY/47 XXY mosaicismus Kórisme a pubertáskor vagy fiatal felnőttkorban, a szexuálus fejlődés elmaradása a klinikai jel – fejletlen testszőrzet, micropenis, magasnövés, időnként oligophrenia –és kis tömött herék gyakori a gynecomastia, ami más eredetű hypogonadismusokban sokkal ritkábban fordul elő. A mellrák kockázata 20X Infertilitás. Az impotencia nem jellemző A krónikus bronchitis, emphysema, diabetes mellitus és autoimmun betegségek előfordulása gyakoribb, mint az átlagnépességben

A hereműködés felnőttkori rendellenességei Alacsony tesztoszteron, nagy gonadotropin szintek. Az ösztrogen/tesztoszteron hányados nagy. Diagnózis: kariotípus, azoospermia, a here hisztológiai vizsgálata. Sertoli-sejt szindróma (germinalis aplasia, Az Y-kromoszóma eltérése) Izolált azoospermia, normális tesztoszteron termelés. 46 XY. Normális nagyságú herék. Gynecomastia nincs. Szérum tesztoszteron és LH szint normális, a szérum FSH nagy.Definitív infertilitás. Noonan szindróma Férfi Turner szindróma. Normális kariotípus. The genetikai ártalom. Cryptorchismus, nanosomia, pitvari septum defektus, pulmonalis stenosis. Androgénpótlás szükséges. Kartagener szindróma Sérült mozgású spermiumok a dynein fehérje hiánya miatt. Situs inversus, krónikus légúti fertőzések és infertilitás.

A hereműködés felnőttkori rendellenességei 3/2. Szerzett eltérések (Normális nagyságú vagy kisebb herék, normális tesztoszteron és LH szint, nagy FSHszint) Varicocele – normal testosterone production. Retrograd flow of blood into the internal spermatic vein. One-third of all male infertility Virus orchitis: mumps. The atrophy of testis is believed due both to direct effect of the virus on the seminiferous tubules and to ischaemia secondary to pressure and edema Radiation damage: After 2 Gy radiation oligo- or azoospermia develops. Above 20 Gy radiation Leydig cells injury, decreased androgen production. Fractioned radiation may have a more profound effect than single dose. Exogen physical damage : trauma, vibration, high temperature Chemical damage: dichlor-diphenyl-dichlormethane (DDD, pesticid) Chronic alcoholism and psychotrop drugs: direct toxic effect on spermatogenesis and on Leydig cells. In alcoholic patients the neuropathy can cause impotency. Systemic diseases: Hepatic disorders: increased estrogen levels because of decreased hepatic metabolisation. Decreased free testosterone levels because of elevated SHBG level. The symptoms are gynecomastia, atrophy of testes, loss of body hair and impotency.

A hereműködés felnőttkori rendellenességei Haemochromatosis: Iron deposition in hypothalamus, in hypophysis and in testes. Mucoviscidosis. Lack of vesicula seminalis and underdevelopment of ductus deferens. Diabetes mellitus: Neuropathy, impotency without hormonal abnormality. Chronic renal disease: decreased androgen and increased estrogen levels, and in ¼ of patients hyperprolactinaemia. Drugs direct inhibition of spermatogenesis (antineoplastic and chemotherapeutic agents) inhibition of testosterone synthesis (spironolactone, ketakonazole) blockade of peripheral action of androgen (cimetidine, spironolactone, cyproterone-acetat (Androcur)) enhancement of estrogen levels (marijuana, heroin, digitalis)

A hereműködés felnőttkori rendellenességei 4. Perifériás hypogonadismus (Nagy szérum tesztoszteron és LH szint, azoospermia, infertilitás) - Emelkedett SHBG szint - androgén receptor betegség – androgén rezisztencia – a komplett forma a testicularis feminisatio (46 XY) A külső genitáliák és a pszichoszomatikus fejlődés nőies. Intraabdominalis vagy inguinalis elhelyezkedésú herék, vakon végződő hüvely, nincs uterus. Szőrtelen nők, a mellek fejlődése azonban normális, amenorrhoea. -A here gonadoblastoma kockázata nagy (10-20%). Prevalencia : 1:65 000. - Az 5-alfa-reduktáz aktivitás hiánya

Assesment of testicular functions Plasma testosterone level measured by RIA. Normal range in adult men 10-35 nmol/l. Plasma testosterone is secreted into plasma in a pulsatile fashion every 60 to 90 min, therefore three samples within one hour is necessery and the three samples should be pooled for a single determination. 2. Plasma dyhydrotestosterone level measured by RIA. Normal range in adult men is around 2 nmol/l. 3. Plasma LH is also secreted in a pulsatile fashion and the fluctuation is more widely than does of plasma testosterone. Three samples are needed. Normal range in adult men is 5 to 20 IU/l. Low plasma testosterone concentration can be interpreted correctly only if plasma LH is also measured simultanously. Low plasma testosterone and low LH means hypothalamic or pituitary disorder. Low testosterone and high LH levels mean primary testicular insufficiency. 4. Plasma FSH correlates with spermatogenesis

Assesment of testicular functions Dinamic tests 1. hCG-test. The hCG has LH-activity which stimulates the testosterone production of Leydig cells. Normal response: 1,5-2-fold increase in testosterone and estradiol levels after 48 hours. No response: testicular agenesis; low response primary hypogonadism, high response secondary hypogonadism. 2. GnRH-test. GnRH stimulates gonadotropin production. Normal response: LH levels increase four to fivefold, with the peak level at 30 min. No response: hypophysis insufficiency. 3. Clomiphen-test. Stimulation of endogenous LH-RH secretion. In case of positive GnRH test. No response: lack of hypothalamic reaction. Elevation of LH and FSH indicates hypothalamic abnormality in which the clomiphen treatment can be effective.

Diagnostic algorythm of male infertility Clinical assesment, semen analysis Azoospermia (>20 M/ml) Palpation of testes not palpable palpable Castration Hypophysis insufficiency - Plasma FSH + hCG-test normal elevated - Testicular agenesis - + Sexchromatine, karyotype GnRH-test Hypothalamic insufficiency Cryptorchism + + - Klinefelter’s syndrome Sertoli-cell’s syndrome Testicular atrophy Lack of spermatogenesis Lack of puberty