A here betegségeinek belgyógyászati szempontú, tünet irányított megközelítése Dr. Szathmári Miklós Semmelweis Egyetem ÁOK I.sz. Belgyógyászati Klinika 2009. április 1..

A hereműködés hormonális szabályozása Hypothalamus GnRH + Hypophysis T - Inhibin - Activin + Leydig sejtek LH + FSH + T Spermiumok Tubulus Here

A tesztoszteron hatásának mechanizmusai 5α-reduktáz aromatáz Dihidrotesztoszteron Ösztradiol Androgén receptor Androgén receptor Ösztrogén receptor Izom, csontvelő, csont, agy Külső genitáliák, Prostata, bőr, szőrzet csont, agy Reproduktív működés Izomerő, erythropoesis, csontszilárdság, energia Csontszilárdság, Epiphysis fúgák, libidó

Andropauza Férfiakban a szérum tesztoszteron szint az életkorral csökken. Ellentétben a menopauzához kapcsolódó hirtelen ösztrogén szint csökkenéssel, a tesztoszteron szint csökkenése fokozatos, évtizedeken át tartó folyamat Az alacsony tesztoszteron és szabad tesztoszteron szintek előfordulása: 40-49 év között: less than 10 % 50-59 év között : tesztoszteron 12-14%, szabad tesztoszteron: 30% 60-69 év között : tesztoszteron kb. 20%, szabad tesztoszteron 45% 70-79 év között : tesztoszteron kb. 30%, szabad tesztoszteron több mint 70%. Normális tesztoszteron koncentráció : 13.9 nmol/l felett Alacsony-normális tesztoszteron koncentráció : 10,4-13,9 nmol/l Alacsony tesztoszteron koncentráció : 10, 0 nmol/l alatt

A szérum SHBG és a biológiailag aktív tesztoszteron és ösztrogén szintek változása az életkorral összefüggésben -1% nők nők nők +124% férfiak -47% -83% -64% -28%

Férfi hypogonadismus: a rendellenesség helye és mértéke szerint hypothalamus-hypophysis betegségek = centralis, vagy szekunder, illetve tercier) herebetegség = primer, hypergonadotrop hypogonadismus perifériás (receptor betegség) a spermium szállítás zavarai A fentiek érinthetik a Leydig-sejt működést és a spermatogenesist szelektíven, de gyakrabban mindkét működés károsodik (totális). A hypogonadismus lehet teljes, vagy részleges

Férfi hypogonadismus osztályozás a tesztoszteronhiány keletkezésének ideje szerint Az embriogenesis alatt - Hypospadiasis (Az urethra külső nyílása a penis hátsó felszínén, vagy a perineumon) Microphallus és cryptorchism (A here vagy herék nem szállnak le a scrotumba) A pubertás előtt: Eunuchoidism - fejletlen izomzat - a másodlagos nemi jelleg kifejlődésének zavara (vékony bőr, hiányos szőrzet) - csökevényes penis, kis herék - magasnövés – az alsó teszthossz meghaladja a felsőt A pubertás után - izomatrophia - a testszőrzet megritkulása - csökkent libido, gyakran impotencia - a hangmagasság nem, vagy alig változik

A hereműködés zavarai Infertilitás és androgénhiány Hypothalamus-hypophysis betegség Panhypopituitarismus Cushing szindróma Hyperprolactinaemia Haemochromatosis Testicularis Klinefelter szindróma Virus orchitis Trauma Irradiáció Gyógyszerek Környezeti toxinok Autoimmun betegségek Szisztémás betegségekhez társuló Infertilitás androgénhiány nélkül Hypothalamic-hypophysis betegség Isolated FSH hiány Kongenitális adrenalis hyperplasia Androgen használat Testicularis Germinal sejt aplasia Cryptorchismus Varicocele Immotile cilia szindróma Mycoplasma fertőzés Gyógyszerek Környezeti toxinok Autoimmunitás Androgen rezisztencia Spermium transzport zavara A vas defferens elzáródása

A hereműködés felnőttkori rendellenességei Hypothalamus betegségek (Veleszületett vagy szerzett formák, rendszerint a diencephalikus működés zavaraival együtt: Obesitas, alvászavar, agresszív viselkedés, kóros testhőmérséklet szabályozás, diabetes insipidus. Diagnosztikus tesztek: alacsony LH és FSH, az LH-RH FSH és LH emelkedést vált ki. Kallmann szindóma (Olfactogenital dysplasia) Veleszületett LH-RH hiány, hyposmia , vagy anosmia. Tractus olfactoricus (MRI) hypoplasia. micropenis and cryptorchismus. Prader-Willi’s szindróma: obesitas, mentalis retardáció és hypogonadismus Laurence-Moon-Biedl’s szindróma: Degeneratio pigmentosa retinae, obesitas, mentalis retardáció, spastikus paraparesis, hypogonadismus Idiopathiás forma: Hypogonadism, obesitas, gynecomastia, késői-csökkent mértékű pubertás más eltérések nélkül. Prevalencia: 1:10 000.

A hereműködés felnőttkori rendellenességei 2. Hypophysis betegségek Idiopathiás panhypopituitarismus – nanosomia, sec. hypadrenia és hypothyreosis Hypophysis roncsolódás intra- vagy suprasellaris tumor miatt Cushing szindróma : A fokozott kortizol termelés serkenti az aromatáz aktivitást, a nagyobb ösztrogénszint csökkenti a gonadotropin elválasztást Hyperprolactinaemia: A prolactin szupprimálja az LH és FSH elválasztást. CAH: Az emelkedett DHEAS és/vagy 17OHP visszaszorítja az LH elválasztást Hypophysectomia vagy irradiáció Ösztrogént termelő adrenális tumor és Leydig-sejt tumor Exogén tesztoszteron vagy anabolikus szteroid Kezelés: androgénpótlás vagy FSH + LH pótlás (Pergonal), vagy LH-RH stimuláció (clomiphen citrat, Clostylbegyt 25-50 mg/nap)

A hereműködés felnőttkori rendellenességei 3. Herebetegségek 3/1. Veleszületett formák Klinefelter szindróma Prevalencia 1:500. Kromoszóma rendellenesség. A jellegzetes kariotípus 47 XXY (non-dysjunction a meiosis alatt), más variánsok XXXY, XXYY és 46 XY/47 XXY mosaicismus Kórisme a pubertáskor vagy fiatal felnőttkorban, a szexuális fejlődés elmaradása a klinikai jel – fejletlen testszőrzet, micropenis, magasnövés, időnként oligophrenia –és kis tömött herék gyakori a gynecomastia, ami más eredetű hypogonadismusokban sokkal ritkábban fordul elő. A mellrák kockázata 20X Infertilitás. Az impotencia nem jellemző A krónikus bronchitis, emphysema, diabetes mellitus és autoimmun betegségek előfordulása gyakoribb, mint az átlagnépességben

Klinefelter-szindróma

A hereműködés felnőttkori rendellenességei Alacsony tesztoszteron, nagy gonadotropin szintek. Az ösztrogen/tesztoszteron hányados nagy. Diagnózis: kariotípus, azoospermia, a here hisztológiai vizsgálata. Sertoli-sejt szindróma (germinalis aplasia, Az Y-kromoszóma eltérése) Izolált azoospermia, normális tesztoszteron termelés. 46 XY. Normális nagyságú herék. Gynecomastia nincs. Szérum tesztoszteron és LH szint normális, a szérum FSH nagy..Definitív infertilitás. Noonan szindróma Férfi Turner szindróma. Normális kariotípus. Genetikai ártalom. Cryptorchismus, nanosomia, pitvari septum defektus, pulmonalis stenosis. Androgénpótlás szükséges. Kartagener szindróma Sérült mozgású spermiumok a dynein fehérje hiánya miatt. Situs inversus, krónikus légúti fertőzések és infertilitás.

A hereműködés felnőttkori rendellenességei 3/2. Szerzett eltérések (Normális nagyságú vagy kisebb herék, normális tesztoszteron és LH szint, nagy FSH szint) Varicocele – normális tesztoszteron termelés. Retrograd áramlás a véna spermaticaban. A férfi infertilitás egyharmada. Virus orchitis: mumps. A here atrophia okai: a vírus közvetlen herecsatornácska károsító hatása és/vagy a gyulladás, oedema okozta vérellátási zavar. Ionizáló sugár okozta sérülés: 2 Gy radiációs adag: oligo- or azoospermia, 20 Gy adag felett Leydig sejt sérülés, csökkent androgén termelés. A frakcionált irradiáció károsabb, mint az egyszeri nagy dózis Külső fizikai károsító tényezők : trauma, vibráció, magas hőmérséklet Kémiai károsítő tényező: dichlor-diphenyl-dichlormethane (DDD, pesticid) Alkoholizmus és pszichotrop szerek: közvetlen toxikus hatás a spermatogenesisre és a Leydig sejtekre. Szisztémás betegségek: Májbetegség: Az ösztrogén csökkent lebontása. Nagyobb SHBG, kisebb szabad tesztoszteron szint. Gynecomastia, Here atrophia, a testszőrzet ritkulása, impotencia.

A hereműködés felnőttkori rendellenességei Haemochromatosis: Vaslerakódás a hypothalamusban, a hypophysisben és a herében. Mucoviscidosis. A vesicula seminalis hiánya és a ductus deferens elzáródása. Diabetes mellitus: Neuropatha, impotencia hormoneltérés nélkül. Kórnikus vesebetegség: csökkent androgénszint, megnövekedett ösztrogénszint, a betegek ¼-ében hyperprolactinaemia. Gyógyszerek egyéb szerek A spermatogenesis közvetlen gátlása (tumorellenes gyógyszerek és kemoterápiás szerek) A tesztoszteron szintézis gátlása ( spironolacton, ketakonazol) Az androgén perifériás hatásának gátlása (cimetidin, spironolacton, cyproteron-acetát (Androcur)) Az ösztrogénszint növelése (marihuana, heroin, digitalis)

A hereműködés felnőttkori rendellenességei 4. Perifériás hypogonadismus (Nagy szérum tesztoszteron és LH szint, azoospermia, infertilitás) - Emelkedett SHBG szint - androgén receptor betegség – androgén rezisztencia – a komplett forma a testicularis feminizáció (46 XY) A külső genitáliák és a pszichoszomatikus fejlődés nőies. Intraabdominalis vagy inguinalis elhelyezkedésű herék, vakon végződő hüvely, nincs uterus. Szőrtelen, magas növésű nők, a mellek fejlődése azonban normális, amenorrhoea. -A here gonadoblastoma kockázata nagy (10-20%). Prevalencia : 1:65 000. - Az 5-alfa-reduktáz aktivitás hiánya

Testicularis feminizáció

A hereműködés laboratóriumi biokémiai vizsgálata Plazma tesztoszteron szint Normális tartomány felnőtt férfiakban 10-35 nmol/l. Jellemző a pulzatilis kiválasztás a plazmába, a pulzusfrekvencia 60-90 perc. 2. Plazma dihidrotesztoszteron szint: Normális érték felnőtt férfiakban 2 nmol/l körül. 3. Plasma LH Normális tartomány felnőtt férfiakban 5 és 20 IU/l között. Ugyancsak pulzatilis szekréció. Az alacsony tesztoszteron szint csak az egyidejűleg mért plazma LH értékkel együtt értékelhető. Kis tesztoszteron- és kis LH együttese: hypothalamus vagy hypophysis betegség. Kis tesztoszteron és nagy LH szint együttese: herebetegség 4. Plazma FSH : értéke összefügg a spermatogenesissel

A hereműködés laboratóriumi biokémiai vizsgálata Dinamikus tesztek 1. hCG-teszt. LH-activititása van, ami fokozza a tesztoszteron termelést. Normális válasz: 1,5-2-szeres növekedés a szérum tesztoszteron és ösztrogén szintben 48 óra elteltével. Nincs válasz: testicularis agenesis; csökkent válasz: elsődleges hypogonadismusban, nagy válasz másodlagos hypogonadismusban. 2. GnRH-teszt. GnRH növeli gonadotropin termelést. Normális válasz: LH 4-5-szörös emelkedése 30 perc múlva. Nincs válasz: hypophysis insufficiencia. 3. Clomiphen-teszt. Az endogén LH-RH elválasztás növelése. Nincs válasz: hypothalamus betegség.

Diagnostic algorythm of male infertility Clinical assesment, semen analysis Azoospermia (>20 M/ml) Palpation of testes not palpable palpable Castration Hypophysis insufficiency - Plasma FSH + hCG-test normal elevated - Testicular agenesis - + Sexchromatine, karyotype GnRH-test Hypothalamic insufficiency Cryptorchism + + - Klinefelter’s syndrome Sertoli-cell’s syndrome Testicular atrophy Lack of spermatogenesis Lack of puberty

Neuroendokrin tumorok A gyomor, emésztőrendszer, hasnyálmirigy, tüdő és egyéb szervek neuroendokrin sejtjeiből kiinduló daganat Enterokromaffin sejtekből ered, melyek biokémiai sajátossága, hogy aminosavprekurzor felvételre(uptake) és dekarboxilációra képes sejtek Hosszú kórlefolyás A hormontermeléstől függő klinikai tünetek

Neuroendokrin tumorok Többsége sporadikus Ritkán örökletes génmutáció következtében kialakuló multiplex endokrin szindrómák részjelensége MEN-1: előbél eredetű carcinoid (thymus, gyomor, bronchus) 1. típusú neurofibromatosis: duodenum carcinoid Von Hippel-Lindau-szindróma Előfordulás: 8/100 000 lakos

A carcinoid tumorok osztályozása Előbél (gyomor, duodenum, bronchus) Középbél (vékonybél, appendix, prox. vastagbél) Hátsóbél (distalis vastagbél, rectum) Hiszto-patológia Argirofil CgA-pozitív Argentaffin-pozitív (CgA-pozitív) Szekréciós termék CgA, 5-HTP, hisztamin, ACTH, GHRH, gasztrin, szomatosztatin Szerotonin,CgA,, prosztaglandin,, neurokinin CgA, PP, szomatosztatin Klinikai tünet Atípusos carcinoid (ZE-szindróma, Cushing, acromegalia) Carcinoid szindróma Nincs

Az emésztőrendszeri endokrin daganatok klinikopatológiai osztályozása Jól differenciált endokrin daganat Benignus: mucosára és submucosára terjed, nincs érinvázió Jól differenciált endokrin carcinoma Mély szöveti invázió vagy metasztázis, szerotonint termelő carcinoma carcinoid szindrómával vagy anélkül Rosszul differenciált endokrin carcinoma Kis sejtes carcinoma

Carcinoid szervrendszeri lokalizáció Gyomor carcinoid az emésztőrendszeri carcinoidok 3%-a Atrofiás gastritis, anaemia perniciosa hajlamosít Corpus, fundus elhelyezkedés, kifekélyesedhet Endokrin tünet általában nincs Hasi fájdalom, dyspepsia, esetleg vérzés Vékonybél carcinoid Legtöbbször a distalis vékonybél szakaszban, appendixben A metasztázis képződés a tumor méretével arányos Gyakori a típusos carcinoid szindróma Rectum carcinoid A 4. életévtized után megjelenő submucosus csomó a rectumban A tumor nem termel szerotonint, nincs carcinoid szindróma A leggyakoribb tünetek a vérzés vagy az elzáródás

Carcinoid szindróma A bőr pirosas-lilás elszíneződése (flush), típusosan az arcon, nyakon, mellkas felső részén. Rövid ideig tart, melegségérzés, palpitáció kíséri. Atípusos foltos bőrpír gyomor carcinoidban lehet (hisztamin-hatás) Hasmenés: nagy mennyiségű széklet hasi görcsökkel (gyakoriság 30-80%) Jobbszívfél-elégtelenség: billentyű fibrosis, pulmonalis stenosis, tricuspidalis insuff. Asthma bronchiale (bradikinin, tachikinin okozza) Összefüggés a májmetasztázisok jelenlétével: nélküle ritka, májmetasztázis esetén 40-60%-ban megfigyelhető

A neuroendokrin tumorok kórismézése Biokémiai vizsgálatok: 24-órás vizelet 5-HIAA-ürítés vizsgálat (referencia érték <8 mg/24 óra). Carcinoid esetén rendszerint legalább kétszeres meghaladja a határértéket Elő- és hátsóbél tumor esetén ritka a nagyobb 5-HIAA-ürítés Kromogranin-A: a tumoros folyamat kiterjedésére is utal, a betegek követésére is alkalmas lehet

A neuroendokrin tumorok kórismézése Lokalizációs vizsgálatok CT és MRI vizsgálat – azonos értékű Endoszkópos UH vizsgálat (főleg a pancreas neuroendokrin tumorainak kimutatására). Biopsziára is módot ad. Szomatosztatinreceptor-szcintigráfia: A jelzett szomatosztatin-analóg a carcinoid tumorok 80%-ában jelen lévő 2-es típusú szomatosztatin receptorokhoz kötődik. A metasztázisokat is kimutatja. Kontrasztanyagos rtg, endoszkópia

A neuroendokrin tumorok kezelése Sebészi reszekció. Metasztázis esetén is érdemes megkisebbítnei a tumort. Szomatosztatin-analógok Gátolják a hormonelválasztást Befolyásolják az apoptosist és angiogenesist A betegek 60-70%-ában megszünteti a klinikai tüneteket, de valószínűleg közvetlen tumorgátló hatásuk is van Interferon-alfa A szomatosztatin-analógokkal megegyező eredményességű Kemoterápia Izotópkezelés 131I-MIBG-kezelés Tüneti kezelés Szerotonin antagonista, hisztaminreceptor-blokkolók, ACE-gátló, bronchodilatátor

A neuroendokrin tumorok kórjóslata Kezelés nélküli átlagos túlélés 2 év Metasztázis nélküli tumor: jó prognózis, de évekke l a radikális műtét után is kialakulhat májáttét. Biokémiai követés! Metasztatizáló tumor összetett kezeléssel: az 5 éves túlélés: 50-90%