Interstitialis tüdőbetegségek (ILD) Diffúz parenchymás tüdőbetegségek (DPLD) Gombás tüdőbetegségek Csada Edit 2017.11.23. 1

a tüdő kötőszövetes vázának eltérő típusú és fokú, nem fertőzéses eredetű diffúz gyulladása az alveolocapillaris egység pusztulásával járó kórképek, következményes fibrózissal és pulmonalis hypertoniával prevalencia: 7-20/100 000

Az interstíciális tüdőbetegségek(ILDs) klasszifikációja Interstitial Lung Disease (ILD) ILD of known causes (e.g. drugs, collagen vascular disease, exposures, genetic) Idiopathic interstitial pneumonias (IIPs) IPF: idiopathic pulmonary fibrosis (UIP) Other IIPs NSIP: non-specific interstitial pneumonia RB-ILD: respiratory bronchiolitis interstitial lung disease AIP: acute interstitial pneumonia DIP: desquamative interstitial pneumonia COP: cryptogenic organising pneumonia LIP: lymphocytic interstitial pneumonia AFOP: acute fibrinous and organising pneumonia PPFE: idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis Granulomatous ILDs (e.g. sarcoidosis, fungal, mycobacterial) Unique entities (e.g. PAP, EG and EP, LAM, capillaritis, unclassifiable ILD) 55%  25% <2%  5% <1%  1015% EG, eosinophilic granuloma; EP, eosinophilic pneumonia; LAM, lymphangioleiomyomatosis; PAP, pulmonary alveolar proteinosis; PPFE, pleuroparenchymal fibroelastosis rare rare Adapted from American Thoracic Society/European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277304; Ryerson CJ and Collard HR. Curr Opin Pulm Med 2013;19:453459; Kim DS et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:285292; Travis WD et al. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733748.

Kórlefolyás szerint Akut DPLD Epizódikus DPLD Krónikus DPLD (expozíció) Krónikus DPLD (szisztémás megbetegedés) Krónikus DPLD (szisztémás megbetegedés és expozíció nélkül)

Morphologiai változások Kapillárisok pusztulása Az alveolaris epithel sejtek változása Fibrosis Pathogenesis A gyulladásos sejtek szaporodnak arányuk megváltozik aktiválódnak Mediátor anyagok szabadulnak fel toxikus szabadgyökök, proteázok O2 transzport károsodik 5

BAL normál sejtösszetétele 90% alveoláris macrophag 7% lymphocyta 1% polymorph leucocyta Normál összetétel változása: Neutrofil alveolitis : cryptogen fibrotizáló alveolitis Lymfocytás alveolitis : sarcoidosis, hypersensitiv pneumonitis, beryllosis Eosinophil alveolitis Kevertsejtes alveolitis : amiodaron fibrosis (eosinophil+lymphocyta) 6

Klinikai jellemzők I Tünetek Fizikális jellemzők Terheléses nehézlégzés Fáradékonyság Improduktív köhögés Fizikális jellemzők krepitáció Néha sípolás, hörgi légzés Dobverőujj 7

Klinikai jellemzők II Laboratórium Mellkas rtg, HRCT Gyorsult süllyedés Hypoxaemia Mellkas rtg, HRCT Reticuláris Noduláris Reticulonoduláris Tejüvegszerű homály Lépesméz tüdő 8

9

10

11

12

13

Klinikai jellemzők III Légzésfunkció VC, TLC csökkenés FEV1/FVC: normális, vagy emelkedett diffuziós kapacitás (DLCO) csökkent Oxyergospirometria (CPX) Scintigraphia (Tc99, Xe133) Foltos kiesések BAL 14

Diagnózis Klinikai jellemzők Transbronchialis biopsia VATS, nyitott tüdőbiopsia 16

Terápia Ismert etiologia Megszüntetni az expozíciót Ismeretelen etiologia A gyulladásos folyamat gátlása Oralis corticosteroid (1mg/kg0,25 mg/kg) CPA (cyclophosphamide) Imuran (azathioprine) Késői stádium O2 Szupportáció Transzplantáció 17

Idiopathiás tüdőfibrosis (IPF) Demográfiai adatok: EU-ban kb 80,000-130,000 beteg Prevalencia férfiaknál 20.2/100,000), nőknél (13.2/100,000)1 Prevalenciája : 1622 / 100,000,2,3,4 Incidenciája: 4.6-7.4 / 100,000 / év8-10 Az IPF incidenciája és prevalenciája életkorral nő1,6 Általában 4080 éves kor között diagnosztizálják A prevalencia csúcsa 65–79 év között van7 1. Meltzer EB and Noble PW. Orphanet J Rare Dis 2008;3:822; 2. Coultas DB et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:967997; 3. Hodgson U et al. Thorax 2002;57:338342; 4. Hansell A eta l. Thorax 1999;54:413419; 5. Eurostat News Release. Available at http://ec.europa.eu/eurostat. Accessed on 4 August 2013; 6. Ley B and Collard HR. Clin Epidemiol 2013;5:483492; 7. Valeyre D. Eur Respir Rev 2011;20:108113 8. Gribbin J et al. Thorax 2006;61:980985; 9. Navaratnam V et al. Thorax 2011;66:462467; 10. Ley B and Collard HR. Clin Epidemiol 2013;5:483492;.

Az IPF valószínűsíthető rizikófaktorai Habár az IPF oka ismeretlen, számos feltételezett rizikó faktora van Environmental factors Infection A large number of studies have examined this, but findings are not conclusive Cigarette smoking Strongly associated with IPF Especially in those with a smoking history of > 20 pack-years Gastroesophageal reflux (GER) disease Proposed cause of repeated microinjury Genetic factors Familial pulmonary fibrosis accounts for < 5% of total population with IPF Environmental pollutants Associated with an increased risk of IPF Exposure to metal and wood dusts, farming, raising birds, hairdressing, stone cutting/polishing, and exposure to livestock, vegetables or animal dust 19 Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824. Images purchased from iStockPhoto ©InterMune, Inc., 2012 PRC-1383

IPF lefolyása: a betegség progressziója megjósolhatatlan Acute exacerbations Adapted from Kim DS et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:285292.

Patogenezis Az IPF patomechanizmusa nem teljesen ismert, de három fázisa feltételezhető: Kezdeti epitheliális sérülés Abnormális repair válasz A tüdő szöveti károsodása du Bois RM. Nat Rev Drug Discov 2010;9:129-140. ©InterMune, Inc., 2012 PRC-1383

Diagnosztikus algoritmus Suspected IPF (symptoms, abnormal x-ray or office spirometry, etc.) A diagnózis felállításához szükséges az ismert okok kizárása, valamint radiológiai és/vagy hisztológiai kritériumok Identifiable cause for interstitial lung disease? (connective tissue disease, drugs, exposures, ...) YES NO Chest HRCT UIP Possible UIP Inconsistent with UIP Surgical lung biopsy Not UIP UIP Possible UIP / Probable UIP Non-classifiable fibrosis MDD IPF Not IPF IPF / Not IPF Adapted from Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788824. HRCT, high-resolution computed tomography; MDD, multidisciplinary discussion; UIP, usual interstitial pneumonia

Klinikai megjelenése Kor >45 éves felismeréskor Száraz köhögés Lassan progrediáló dyspnoe Száraz, kétoldali, belégzéskor jelentkező “Velcro-like” hallgatózási lelet Abnormális légzésfunkciós eredmények – alapvetően restriktív, károsodott gáz-csere Dobverő-ujjak (25-50%-os előfordulással) További klinikai jellemzői a betegség későbbi fázisában jelenzkeznek Pl. cyanosis, cor pulmonale and perifériás oedema Az IPF egy súlyos, restriktív tüdő betegség, mely korlátozza a beteg rutin napi fizikai aktivitását 1. American Thoracic Society/European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277304. 2. Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788824; NICE clinical guideline 163, June 2013. Available at http://www.nice.org.uk/guidance/cg163. Accessed on 15 August 2014; Panos RJ et al. Am J Med 1990;88:396–404; Image purchased from Science Photo Library.

A UIP diagnosztikai kritériumai A UIP feltétele, a 4 fenti kritérium‡ A HRCT-vel igazolt Usual interstitial pneumonia (UIP) a kulcsa az IPF diagnózisának A HRCT alapvető eleme a diagnosztikus eljárásnak IPF-ben Megfelelő klinikai körülmények között, a UIP HRCT képe elegendő az IPF diagnózisához A UIP diagnosztikai kritériumai HRCT esetén Subpleurális, basális predominancia Reticularis abnormalitás „Lépesméz”-szerű kép bronchiektáziával v. anélkül Ha a fenntiek közül bármelyik hiányzik, nem beszélhetük UIP-ről A UIP feltétele, a 4 fenti kritérium‡ A UIP HRCT képe* †UIP pattern on HRCT is highly predictive of UIP pattern on surgical lung biopsy, with a positive predictive value of 90100% ‡If not all four criteria are identified, then UIP pattern is classified as possible/inconsistent Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788824; *Courtesy of Prof. M. Brauner, France. Reproduced with permission from: Valeyre D. Eur Resp Rev 2011;20:10813.

Radiológiai megjelenés: HRCT alapvető szerepű a diagnosztikus algoritmusban bazális, subpleurális retikuláris rajzolat lépesméztüdő (3-10 mm-es, esetleg 2 cm nagyságú subpleurális képletek) tractios bronchiectasiával vagy anélkül. tejüveg rajzolat előfordulhat, de a retikuláris rajzolat kiterjedésénél kisebb. HRCT pozitív prediktív értéke 90-100% !!! Lépesméztüdő hiányában szövettani verifikáció szükséges (nem zárja ki a UIP lehetőségét).

A fibrózis-ellenes szerek Pirfenidon, Nintedanib Gyógyszeres terápia Korábban, az IPF-t gyulladásos betegségnek tartották, ezért kezelésében is gyulladásgátlókat alkalmaztak1,2 Az IPF patomechanizmusának megértésével változott a fókusza a gyógyszeres terápiának is A gyulladásos komponensnek ma már csak alárendelt szerepet tulajdonítunk1,2 A fibrózis és az epitheliális sérülés dominál a betegségben1,2 A fibrózis-ellenes szerek Pirfenidon, Nintedanib 1. Selman M et al. Ann Intern Med 2001;134:136151; 2. Günther A et al. Eur Respir Rev 2012;21:152160. ©InterMune, Inc., 2012

IPF - Nem-gyógyszeres terápiája Oxigén terápia Ajánlott : IPF-betegeknek klinikailag szignifikáns nyugalmi hypoxaemia1 esetén Tüdőtranszplantáció Csak kevés IPF-beteg számára elérhető1,2 Key message: A lung transplant is the only possible cure for IPF IPF is a debilitating and fatal condition, but there are potential supportive therapies for sufferers. Oxygen therapy is recommended for patients with IPF and clinically significant resting hypoxaemia.1 There is some evidence demonstrating improvement in exercise capacity in patients with resting hypoxaemia using oxygen.2 Lung transplantation reduces the risk of death by 75% and is considered effective in improving the survival of selected patients affected by IPF.3 It is, however, only available for a small number of patients with IPF.1,4 References Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic pulmonary fibrosis: Evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824. Morrison DA, Stovall JR. Increased exercise capacity in hypoxemic patients after long-term oxygen therapy. Chest 1992;102:542-550. Thabut G, Mal H, Castier Y, et al. Survival after bilateral versus single-lung transplantation for idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med 2009;151:767-774. Meltzer EB, Noble PW. Review: Idiopathic pulmonary fibrosis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2008;3:1750-1172. 1. ATS/ERS/JRS/ALAT. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-824 2. Meltzer EB, Noble PW. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:8

Sarcoidosis (Morbus Boeck) Szisztémás, granulomatosus betegség Oka nem ismert Szövettan Megváltozott immunválasz 28

Klinikai jellemzők 29

Radiologiai jellemzők Stádium/forma I BHL sy Stádium/forma II dissemináció BHL-el, vagy nélküle Stádium/forma III tüdőfibrosis 30

31

32

33

Diagnózis BHL erythema nodosummal (Löfgren-sy) Tuberculin test: negativ Légzésfunkció Se ACE (angiotensin convertáló enzym) ↑ Transbronchialis biopsia, perbronchialis biopsia (TBNA) BAL→ly Gallium scan Mediastinoscopia 34

Terápia I stádium: nem szükséges kezelés (spontán remissio lehet) Steroid kezelés indikációja Progresszív betegség Súlyos uveitis Hypercalcaemia Neurologiai manifesztáció 35

Histiocytosis X (Langerhans) Mononucleáris phagocyta rendszer betegsége, a mononucleáris phagocyták felhalmozódása különböző szervekben Gyermekkori manifesztáció Letterer-Siwe betegség Hand-Schüller-Christian betegség Felnőttkori manifesztáció Histiocytosis X Eosinophil granuloma 36

Klinikai jellemzők 20-40 éves életkor (dohányos!) Improduktív köhögés Dyspnoe Mellkasi fájdalom Ptx – 10% 37

Klinikai jellemzők Mellkas rtg Légzésfunkció BAL Histologia Reticulonoduláris elváltozások Kis cysticus elváltozások Légzésfunkció Vegyes restrictiv-obstructiv vent. zavar Csökkent diffusiós capacitás BAL mononuclearis phagocyták ↑ Histologia X testek (Birbeck) a cytoplasmában Terápia: Corticosteroid adható. 38

Langerhans-sejtes histiocytosis

Rheumatoid arthritis Terápia Enyhe esetben nem szükséges. Progressiv betegség: corticosteroid, biológiai terápia 40

Alveolaris proteinosis Primer – secunder (myeloid leukaemia, porexp.) PAS poz, sejtmentes, eosinophyl anyaggal kitöltött alveolusok Pillangóalaku fátyolszerü, összefolyó beszűrődés Th: terápiás lavage

PNEUMOCONIOSISOK Kiváltó okok: inert, anorganikus porbelégzés fémpor szabad szilikát szénpor

SILICOSIS SiO2 hatására progressiv koncentrikus fibrosis centrális hyalinisatioval. Szabad szilikát: bányászat kőfaragás útépítés, alagút fúrás homokfúvás

SILICOSIS Tünetek: tünetmentes dyspnoe hypoxaemia, hypercapnia=> Légzési elégtelenség=> cor pulmonale Rtg: nodularis disseminatio silicoma (=>emphysemás bullák) hilusi adenomegalia meszesedés, tojáshéj tünet Szövődmények: chr. bronchitis emphysema ptx Tbc gyakoribb, Caplan syndroma Terápia: tüneti, Prophylaxis!

Asbestosis Hidroszilikát – szálas, fonalas Diffuz interstitialis fibrosis, br. Cc., mesothelioma Rosthosszuság és átmérő aránytól függ a pulmonalis clearence 50-100 azbeszttest/cm3 mesothelioma Basalis és subpleuralis területek fibrosisa

HYPERSENSITIV PNEUMONITIS Extrinsic allergiás alveolitis A tüdőparenchyma immunologiailag indukált gyulladása, mely az alveolus falat és a terminális légutakat érinti, organikus porok, vagy más ágensek ismételt belégzése után. Kórképek: Farmertüdő (1932) – thermophylus actinomycetes Madártenyésztők betegsége Molnár tüdő Bagassosis Byssinosis Kávémunkások betegsége Légkondicionáló betegség Paprikahasítók betegsége (1932, Kováts Ferenc)

HYPERSENSITIV PNEUMONITIS Kórformák: Acut: (III. típusú immunreakció) köhögés, láz, hidegrázás, rossz közérzet, dyspnoe 6-8 órával az expositio után és néhány napon belül rendeződik Subacute: (IV. típusú immunreakció) a tünetek kb. egy hét után jelentkeznek (köhögés, dyspnoe, cyanosis) és néhány héten, hónapon belül rendeződnek, ha az expositio megszűnik. Chr: (IV. típusú immunreakció) fokozatosan progrediáló interstitialis betegség köhögéssel, terheléses dyspnoeval.

HYPERSENSITIV PNEUMONITIS Diagnózis: anamnesis rtg: normal rosszul körülhatárolt, foltos vagy diffuz infiltratio reticulonodularis elváltozások légzésfunkció: csökkent diffusios capacitás, csökkent comliance terhelés indukálta hypoxaemia

HYPERSENSITIV PNEUMONITIS Diagnózis: Se precipitin BAL: acut :neutrophyl, monocyta (5%) chr: lymphocyta (60-70%) Tüdőbiopsia: intersitialis alveolaris infiltratio, bronchiolitis Terápia: antigen expositio megszűntetése corticosteroidok

KÓROKOZÓK Opportunista gombák Obligát pathogenek Fonalas vagy penészgombák Aspergillus fajok Mucoraceae Sarjadzó vagy élesztő gombák Candida Cryptococcus Obligát pathogenek Dimorph gombák Histoplasma Blastomyces Coccidioides immitis

PREDISPONÁLÓ TÉNYEZŐK Immunsuppressiv állapotok, ill. kezelés Cytostatikus kezelés Antibiotikus és steroid kezelés Leukemia Neutropeniás betegek Malignus tumorok Diab. mell AIDS Intensiv terápiás beavatkozások Transplantált betegek Alultápláltság Életkor

PATHOLOGIA Epitheloid sejtes hyperplasia Histocytás granuloma Thrombotizáló arteritis Elsajtosodó granuloma Fibrosis Meszesedés

DIAGNOSZTIKA Mikroszkópos direkt vizsgálat natív kenet Különböző festési eljárások Tenyésztés Speciális gomba táptalaj Histologia + tenyésztés Bőrpróba Serologia Differenciál diagnosztika tumor tbc chr pneumonia

TERÁPIA Polyenek Amphotericin B (Fungision) Nystatin Pimafucin Gyógyszeres kezelés Polyenek Amphotericin B (Fungision) Nystatin Pimafucin 5 fluorocytosin Ancotil Imidazolok Ketokonazol (Nizoral) Clotrimazol (Canesten) Caspofungin (Cancidas) Fluconazol (Diflucan) Itraconazol (Orungal) Voriconazol (Vfend) (2.gen.) Műtéti eltávolítás

ASPERGILLUS ÁLTAL OKOZOTT KLINIKAI KÓRKÉPEK Allergiás aspergillosis Extrinsic allergiás alveolitis hypersensitiv pneumonia Allergiás bronchopulmonalis aspergillosis Aspergilloma Invasiv aspergillosis Ritka kórformák Aspergillus endocarditis Aspergillus pneumonia Endophthalmitis

ALLERGIÁS BRONCHOPULMONÁLIS ASPERGILLOSIS I-es azonnali típusú immunreakció III-s antigen, antitest, immun komplex reakció Diagnózis: Bronchiális obstrukció Láz Eosinophylia Bőrpróba IgG specifikus preciptin  Total, specifikus IgE  Rtg: Kis, múló inflitráció Hilusi, paratracheális adenomegalia Alveolitis – fibrosis Bronchiectasia Terápia: Chromoglycate Corticosteroid

ASPERGILLOMA A gomba perforált üregekben való megtelepedése Manifestatio  Tünetmentes  Haemoptoe  Láz  Cachexia Jellemző rtg kép Terápia: műtét

„Halo jel”

INVAZIV ASPERGILLOSIS Immunsupprimált beteg! Nekrotizáló pneumonia Empyema Pulm., extrapulm. dissemináció Tünetek: láz, pleuralis fájdalom, haemotoe Terápia:Amphotericin B vagy voriconazol itraconazol, caspofungin

CANDIDIASIS Normál lakói a mucocutan felszínnek. 80%-a a szisztémás gombás megbetegedéseknek. Manifestatio Bőr és nyálkahártya Nőgyógyászati Oesophagitis Tüdő – Bronchitis Pneumonia Pleuritis Terápia: Amphotericin B, caspofungin, fluconazol, itraconazol, voriconazol

CRYPTOCOCCOSIS 4. leggyakoribb oka az opportunista fertőzéseknek AIDS betegeken az USA-ban Klinikai manifesztáció: Tünetmentes légúti kolonizáció Extr. all. alveolitis Primaer komplexus Toruloma Dg: Masson-Fontana festés Szövődmény: meningoencephalitis Terápia: spontán gyógyulás, amphotericin B, fluconazol, flucitozin

HISTOPLASMOSIS Leggyakoribb mycosis USA-ban. Manifestatio Subklinikus Acut: Influenzához hasonlító Rtg: Szétszórt, foltos infiltratio, meszesedés Progressiv, disseminált forma Ritka (AIDS) Chr. pulm. forma (COPD) Segmentális, interstitialis pneumonitis Chr üregek Dg: Wright’s vagy Giemsa festés Prognózis: jó Terápia: itraconazol, amphotericin B

COCCIDIOIDOMYCOSIS Acut jóind. megbetegedés Elsődleges fertőzés: influenzaszerű tünetek Radiológiai megjelenés: Segmentalis pneumonia Minimális infiltráció Adenomegália, pleurális fluidum Noduláris elváltozások, üregek Prognózis: th. nélkül is jó Dg: eosinophilia, IgG↑ Progresszív, extrapulm. manifesztáció

COCCIDIOIDOMYCOSIS Kockázati tényezők Coccidioides Immitis disszeminációjához Magas életkor Férfi nem Nem-kaukázusi rassz, különösen Filipino népcsoport Immunszupresszió Terhesség Kezelés Azole antifungális terápia Fluconazole > Itraconazole Ketoconazole: kevésbé hatékony

Thank you for your attention!