Természetes - nem specifikus- immun válasz innate immunity

Defensins antimicrobial peptide components exhibit a broad spectrum of activity against: Gram-positive Gram-negative bacteria fungi enveloped viruses

Defensins a-defensin b-defensin hBD-1 hBD-2 1-4 (HNP) 5-6 (HD) hBD 1-4 human neutrophils Paneth-cells hBD-1 hBD-2 epithelia at mucosal sites

Defensins at various sites in the intestinal tract

decreased defensin levels  weakened intestinal barrier function against intestinal microbes is crucial in the pathophisiology of Crohn’s disease impairment of the function  development of gastritis

A természetes immunrendszer komponensei Celluláris Humorális monocyták/macrophagok komplement rdsz* granulocyták cytokinek NK sejtek Acut fázis fehérjék Dendritikus sejtek  T sejtek *alternatív, és lectin dependens út B1 sejtek- un. természetes ellenanyagok

Figure 2-6

Figure 2-9

Figure 2-44 part 1 of 3

Figure 2-13

NK receptorok KIR –killer Ig like receptors – HLA , A, HLA B és HLA C alléleket ismer fel HLA G! defoszforilálás,inaktivációs szignálok,un ITIM immunoreceptor tyrosine inhibitorikus motivumok C típusú lectinek: CD94, NKG2-HLA A, HLA B, HLA C HLA E felismerés, aktiválók:KAR – NKG2D CD16 : FcIII receptor

Figure 2-50 part 1 of 2

Figure 2-50 part 2 of 2

A természetes immunrendszer válaszai mikrobiális komponensekre Különbséget képes tenni saját és nem saját (pl. mikrobiális) strukturák között Pathogen associated molecular pattern (PAMP ) Pattern recognition receptors (PRR) mannose receptor scavenger receptorok CD14 TOLL-like receptorok (TLR)

Figure 2-5 part 1 of 2

Figure 2-5 part 2 of 2

Antimikrobiális védelem Dorso-ventralis tengely kialakulása Toll-fehérjék • Veleszületett immunitás evolucio során konzerválódott „specifikus” receptorai, melyek un. Pathogen-Associated Molecular Patterns’ (PAMP)-t ismernek fel • Emlősöknél jelenleg TLR1-10 ismert (egér 11) • Felépítésükben, szignalizációs rendszerükben nagy hasonlóság fedezhető fel • Nevük: Drosophila kutatás során alakult ki, a rovar egyedfejlődése során két funkció Antimikrobiális védelem Dorso-ventralis tengely kialakulása

A Toll-like receptorok és ligandjaik LPS Curr Op Immun 2003, 15:5-11

A Toll-like 2 receptor és ligandjaik TLR10 (?) Curr Op Immun 2003, 15:5-11

A TLR4 működése és ligandjaik Hsp60,70,90 Ser/Thr prot.kinase Abbas:Cellular and Molecular Immunology 5th

A Toll-receptorok működése Curr Op Immun 2003, 15:5-11

Toll like receptorok (1-10) Drosophila „Toll” IL-1R-hoz hasonló LPS /LBP+CD14 jelátvitelhez szükséges NFkB aktiváció TLR2 ligandok: LPS, peptidoglycan, teicholsav, Mycobacterium, spirochaeták, Mycoplasma, zymosan TLR3 : vírális dsRNS TLR4 ligandok:LipidA, Mycobacterium, Treponema glycolipid, Hsp60

Toll like receptorok (1-10) TLR5 ligand: flagellin TLR6,7 ligandok: vírus RNS TLR9 ligandok: Mikrobiális DNA CpG

TLR4 aktiváció TLR4 kötődik a CD14-LPS/LBP komplexhez signál a TLR4 révén nucleus, NFkB aktiváció cytokinek, co-stimulációs molekulák természetes ( és adaptív !) immunválasz elindítása

Mintázatfelismerő receptorok (PRR) és pathogénekkel kapcsolt molekuláris mintázatok (PAMP-ok) Kapcsolat a természetes és specifikus immunválasz között

Dendritikus sejtek szerepe a természetes immunválaszban Antigén felismerés,TOLL receptorok, bekebelezés, DEC205 receptor, mannose receptor, compl. receptor macropinocitozis NFkB aktiválás, MAP kinaze aktiválás costimulációs molekulák expressziója, cytokin termelés, éretlenből érett dendritikus sejtté érés, limfoid szövetbe vándorlás

Dendritikus sejtek szerepe a természetes (és specifikus)immunválaszban antigén bemutatása T sejtek felé (adaptív immunválasz elindítása) MHC II, CD1

Kapcsolat a természetes és specifikus immunválasz között

Figure 2-39

Figure 2-47

Acut fázis fehérjék CRP mannóz kötő lektin SAA serum amyloid protein LBP C3 fibrinogén fibronectin Makroglobulin, antitripsin gyökfogók cöruloplasmin transferrin

MBL Mannose binding lectin Collectin család tagja Opszonin Macrophag mannose receptorhoz hasonlóan köti a mannose-t (tk. Solubilis pathogen felismerő receptor) Hasonlít a C1q-hoz

Figure 2-11

Figure 2-11 part 1 of 2

C-reactive protein Pneumococcus tokanyagához IS!!! Kötődik Pentraxin család tagja Acut fázis protein opszonin

Baktériumok által stimulált makrofágokból felszabaduló legfontosabb cytokinek TNF- IL-1 IL-8 IL-6 IL-12, IL-18, IL-24 mononukleáris fagocita sejtek, keratinocyták, fibroblastok, endothel sejtek által termelt gyulladásos cytokinek IL-6, IL-1,*  ,  TNF- *, IFN- ,  , * IL-8, *IL-10, IL-11*, TGF-  * pro-infl.

Figure 2-48

Figure 2-49

Akut fázis reakció és gyulladás láz, leukocitózis,vvt süllyedés, ACTH. Glucocortikoid emelkedés, ion változások cytokinek(pro-és antiinflammatorikus) adhéziós molekulák lipid mediátorok arachidonsav termékek ( Tromboxán A2 Prostaglandinok Leukotrien B4 Leukotrien C4,D4,E4 PAF Akut fázis fehérjék-gyulladás csökkentés, homeostasis

Természetes imunválasz szerepe az antimikrobás védekezésben Azonnali reakciókészség Specifikus immunválasz elindítása (costimulációs molekulák, TH1 és TH2 cytokinek termelése Antigén prezentáció

Figure 2-1

inflammation

hypoglycaemia

Cytokinek szepszisben: IL-1, TNF, Lymphotoxin , IL-8, chemokinek, IL-12, IL-18, IFN-, IL-16, IL-17, MIF, HMGB-1 anti-inflammatorikus mediátorok: IL-6, IL-11, IL-1ra, sIL-1R, TGF-  SIRS, CARS

MODS SIRS CARS infection infection MODS MODS inflammatory cytokines anti - inflammatory infection cytokines MODS MODS J. A. Mannick , 2000.