A TERMÉSZETES IMMUNITÁS ASPEKTUSAI. Fujita T (2002) Nat Rev Immunol 2:346-353. AZ IMMUNRENDSZER EVOLÚCIÓJA.

Az előadások a következő témára: "A TERMÉSZETES IMMUNITÁS ASPEKTUSAI. Fujita T (2002) Nat Rev Immunol 2:346-353. AZ IMMUNRENDSZER EVOLÚCIÓJA."— Előadás másolata:

1 A TERMÉSZETES IMMUNITÁS ASPEKTUSAI

2 Fujita T (2002) Nat Rev Immunol 2:346-353. AZ IMMUNRENDSZER EVOLÚCIÓJA

3 Sun JC et al. (2014) EMBO J - in press (DOI 10.1002/embj.201387651 ) AZ IMMUNRENDSZER EVOLÚCIÓJA

4 Soksejtűek (Metazoa) kialakulása óta létezik Tengeri sün 600 millió év komplement C. elegans Toll-like receptorok Legyek TERMÉSZETES (VELESZÜLETETT) IMMUNITÁS Első védelmi vonal FELISMERŐ RECEPTOROK VÉDEKEZŐ MECHANIZMUSOKEnzimrendszerek 700 millió év

5 Source: http://www.m.kanazawa-u.ac.jp/eng/gaiyou/dep03/dep3-01.html PRRs A TERMÉSZETES IMMUNITÁS FELISMERŐ MECHANIZMUSAI

6 Thomas CJ and Schroder K (2013) Trends Immunol 34:317-328. A MINTÁZATFELISMERŐ RECEPTOROK TÍPUSAI TLRs: Toll-like receptors NLRs: NOD-like receptors RLHs: RIG-I-like helicases CLRs: C-type lectin receptors ALRs: AIM2-like receptors

7 TLR VESZÉLYT ÉRZÉKELŐ KONZERVÁLT RECEPTOROK MEMBRÁNTLR3Fibroblaszt Epitél sejt DC SEJTMEMBRÁN TLRbaktérium INTRACELLULÁRIS VEZIKULÁRIS MEMBRÁNOK vírus LRR TIR domén TIR: Toll-Interleukin Receptor signaling domain

8 Baktérium CD14 TLR4 LPSNFkBMyD88 IRAK LPB IL-6 Gomba Toll Cactus Tube Spätzel Peptid Enzim Pelle A TOLL RECEPTOROK A TÖRZSFEJLŐDÉS SORÁN KONZERVÁLT JELÁTVITELI UTAT AKTIVÁLNAK Gyulladás Akut fázis reakció Veszély jel EmlősDrosophila CD14 TLR4 TRIF IRF3 STAT1 IFN  TLR3

9 A TLR4 aktivációja mind gyulladásos, mind pedig I.-es típusú interferon (IFN) válaszhoz is vezethet Source: http://www.sabiosciences.com/images/pathway7/7/tlr_figure_1.jpg

10 A Szabo and E Rajnavolgyi (2013) Am J Clin Exp Immunol 2:195-207. A TLR JELÁTVITEL ALAPJAI

11 RLH JELÁTVITELI ÚTVONALAK

12 NLR AKTIVÁCIÓ ÉS JELÁTVITEL

13 Valiante N et al. (2008) Nat Med 14:1318-1319.

14 Az aktivált makrofágok által termelt citokinek/kemokinek lokális és szisztémás hatásai Szisztémás hatás Helyi hatás Aktivált makrofágok citokin/kemokin szekréciója Láz Metabolitok Szeptikus sokk Láz, Akut fázis fehérjék termelése Láz IL-6 termelés Érfal sejtjeinek aktivációja, Limfociták aktivációja, Helyi szöveti károsodás, Effektor sejtek aktivációja Érfal sejtjeinek aktivációja, Permeabilitás növekedése, ami fokozza a komple- ment és az IgG szövetekbe jutását és a nyirokkerin- gést Limfociták aktivációja, ellenanyagterme- lés fokozódása Neutrofilek Bazofilek és T-sejtek kemotaxisa a fertőzés helyére NK-sejtek aktivációja, CD4+ T-sejtek T H 1 sejtekké történő differenciálódása Szisztémás hatás

15 Máj Csontvelő Endotélium HypothalamusZsír, izom A GYULLADÁSOS CITOKINEK ÁLTAL KIVÁLTOTT REAKCIÓK Akut-fázis fehérjék C-reaktív protein Mannózkötő lektin Komplement aktiválás Opszonizáció Neutrofil mobilizáció Fagocitózis Testhőmérséklet növekedés Fehérje és energia mobilizálás a testhőmérséklet fokozására Csökken a baktériumok és vírusok szaporodása

16 Máj C-reaktív protein (CRP) KOMPLEMENT Szérum Amyloid Protein (SAP) Mannóz/galaktóz kötés Kromatin, DNA, Influenza Fibrinogén Mannóz kötő lektin/protein MBL/MBP KOMPLEMENT IL- 6 AZ AKUT FÁZIS VÁLASZ Az IL-6 a májban akut fázis fehérjék termelését váltja ki

17 AZ INTERFERON VÁLASZ

18 parakrin autokrin Vírussal fertőzött sejt 22 típus IFN  IFN  IFN válasz IRF3 IRF7 Vírus IFN  IFN  NF  B AP-1 1. típusú IFN receptor IFN válasz AZ I TÍPUSÚ INTERFERONOK GÁTOLJÁK A VÍRUS REPLIKÁCIÓT ÉS VÍRUS REZISZTENCIÁT INDUKÁLNAK Az I. típusú interferonok termeléséért a 9. kromoszómán kódolt kapcsolt gének felelősek, mindegyik az I. típusú interferon receptorhoz kötődik

19 Sejtmembrán Citoplazma I. típusú IFN receptor II. Típusú IFN receptor III. Típusú IFN receptor (IFNλ) TYK2JAK1TYK2JAK1 JAK2 JAK1 JAK2 STAT1 STAT2 sejtmag STAT1STAT2 P P STAT1STAT2 P P STAT1 P P P P IRF9 ISRE GAS – promoter elemek Antivirális immunitásAnti-mikobakteriális immunitás ISG15, Mx, OAS and PKR IL-10R2IFNLR1IFNAR1/2IFNAG1/2 Interferon-stimulated genes

20 AZ I. TÍPUSÚ INTERFERONOK HATÁSAI A plazmacitoid dendritikus sejtek 1000-szer több I. típusú interferont termelnek, mint az egyéb sejtek (természetes interferon termelő sejtek, IPC) Vírus fertőzést követően a nyirokcsomók T-sejtes területein csoportosulnak Vírussal fertőzött sejt vírus IFN  és IFN  Minden sejtben a vírus replikációval szembeni rezisztenciát vált ki Fokozza az MHC-I expressziót és antigén feldolgozást Aktiválja a vírussal fertőzött sejtek NK sejtek általi pusztítását

21 Oligomer akkumuláció a citoplazma membranokban (ER) (Sejtmag) (Citoplazma) ISRE MxA MxA monomer MxA oligomer Befogott vírus komponensek (Sejtmag) (Citoplazma) ISRE OAS1 Inaktív OAS1 monomer Vírus dsRNA indukálja Actív OAS1 tetramer szintetizált pppA(2’p5’A)n inactiv RNaseL monomer actív RNaseL dimer hasított RNS (Sejtmag) (Citoplazma) ISRE PKR Inaktív PKR monomer Aktív PKR dimer Vírus RNS indukálja EIF2  P Transzláció gátlása Az MxA, OAS1 és PKR hatásmechanizmusai és az „antiviráls állapot” kialakulása

22 baktérium lízise KOMPLEMENT AKTIVÁLÁS A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI Gyulladás kemotaxis komplement függő fagocitózis Baktérium KOMPLEMENT Lektin út Alternatív út Antigén + ellenanyag SZERZETT IMMUNITÁS Komplement-fehérjék Néhány perc – 1 óra Az enzimek inaktiválódnak, a rendszer kimerül

23 Sejten belüli ölés Lebontás FAGOCITÓZIS Fagocita sejt baktérium A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI PRR Felvétel MAKROFÁG – Lebontás, sejtölő funkció NEUTROFIL GRANULOCITA – Lebontás, sejtölő funkció DENDRITIKUS SEJT – Antigén bemutatás

24 NK-sejt IL-12 makrofág IFN  citokinek neutrofil TNF-  GYULLADÁS – AKUT FÁZIS REAKCIÓ A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI óra Plazma szint LPS (endotoxin) (Gram(-) baktérium TNF-  IL-1  IL-6 A gyulladást kiváltó (pro-inflammatorikus) citokinek felszabadulásának kinetikája bakteriális fertőzést követően TNF-  IL-1  IL-6 Néhány óra AKUT FÁZIS REAKCIÓ Baktérium LPS VESZÉLY JEL AKTIVÁCIÓ PRR

25 Source: https://www1.uni-frankfurt.de/fb/fb16/institut/imm/Research/index.html

26

27

28 Source: https://restoreimmunehealthdotcom2.files.wordpress.com/2012/08/natural-killer-cell.png

29 A fertőzött sejt lízise A TERMÉSZETES IMMUNITÁS MECHANIZMUSAI A TERMÉSZETES ÖLŐSEJTEK AKTIVÁCIÓJA A komplementrendszer és az NK sejtek aktivitásának kinetikája vírus fertőzést követően IFN  IL-12 Komplement rendszer NK-sejtek napok Relatív szint/aktivitás NK-SEJTEK Vírussal fertőzött sejt PRR FELISMERÉS AKTIVÁCIÓ SAJÁT MEGVÁLTOZOTT SEJT FELISMERÉSE