SE, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

Az előadások a következő témára: "SE, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet"— Előadás másolata:

1 SE, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet
TERMÉSZETES IMMUNITÁS Immunológia gyógyszerésztan hallgatóknak Dr Holub Marcsilla SE, Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet

2 Az immunrendszer részei Természetes (veleszületett)
Szerzett (adaptív) Azonnali védelmet ad Idővel alakul ki

3 A természetes és adaptív immunrendszer funkcionális együttműködése

4 4

5 Természetes immunitás
Első védelmi vonal Korlátozott specificitás Azonnali válasz Lineáris erősítés Nincs memória Sejtes és humorális oldal is

6 Természetes immunitás
Molekulák

7 1. Első védelmi vonal Barrierek Molekulák Sejtek
+ Természetes limfociták + B1 B sejtek, NKT sejtek,  T sejtek bőr, nyálkahártya, szekrétumok

8 Elsődleges barrierek:
Mechanikai: bőr, nyálkahártya, nyálka, pislogás, tüsszentés, köhögés Kémiai: bőr pH: 5,5 gyomor: 1,2-3 Biológiai: defenzinek, lizozim, laktoperoxidáz természetes IgM autoantitestek, IgA

9 A természetes immunitás molekula rendszerei
Komplement rendszer Természetes autoantitestek Egyéb: szolubilis antimikrobiális molekulák 9

10 Szolubilis antimikrobiális molekulák: pl. Defenzinek
A legtöbb defenzin amfipatikus molekula. A membránon lyukakat hoznak létre. ++++ hydrophob

11 A nyál defenzinjei

12 A természetes immunitás sejtjei
Monociták és a mononukleáris fagocita rendszer (MPS) Neutrofil granulocita Hízósejtek dendritikus sejtek (DCs) Innate lymphoid cells (ILCs) (pl. NK sejtek) Kialakulásuk szerint adaptív immunsejtek természetes immunsejt funkcióval: B1 B sejtek, NKT sejtek és  T sejtek

13 Rickard A J , Young M J J Mol Endocrinol 2009;42:449-459
Makrofágok „bevándorló” Szöveti rezidens Rickard A J , Young M J J Mol Endocrinol 2009;42:

14 MPS (mononuclear phagocyte system)
Residens macrofágok Kötőszövet: histiocyták 14

15 Bevándorló makrofágok Aktiváció szerint
Baktericid hatás Gyulladásos citokin termelés M2 Törmelékeltávolítás Szupresszív hatás

16 Apoptotikus sejt fagocita „Nincs veszély” Külső membrán: sziálsav 
foszfatidil szerin megjelenik ”egyél meg „ szignál Apoptotikus sejt fagocita „Nincs veszély”

17 intracelluláris emésztés extracelluláris károsítás
FAGOCITÁK: Monocita/ makrofág Eosinofil Neutrofil Bazofil Dendritikus sejt Hízósejt

18 Granulociták Fő funkció fagocitózis
Degranulációval férgek elleni védekezés Degranulációval extracelluláris kórokozó elleni védekezés

19 Neutrofil granulociták
fagocitózis frusztrált fagocitózis Extracelluláris DNS csapda Kolaczkowska et al., Nat. Rev. Immunol doi: /nri3399 19

20 Éretlen dendritikus sejt a periférián
Dendritikus sejtek Érett dendritikus sejtek a nyirokcsomóban bemutatják a feldolgozott antigénpeptideket Dendritikus sejtek a nyirokkeringéssel a nyirokcsomókba viszik a bekebelezett antigént Éretlen dendritikus sejt a periférián

21 Innate lymphoid cells (ILC)
A T sejtekéhez hasonlóan diverz citokin szekréció jellemzi őket Type II: Th2 citokin termelők Type III: IL17 vagy IL22 termelők Type I: IFN gamma termelők 21

22 NK SEJTEK: kettős receptor rendszer
KIR/KAR Tumor vagy vírus fertőzött sejt Nincs MHC! APOPTÓZIS immunolfig02.html

23 Hosszú életű memória NK sejtek
EMBO J Jun 17;33(12): 23

24 Újragondolt definíció: A TERMÉSZETES IMMUNVÁLASZ
GYORS LIMITÁLT SPECIFICITÁSÚ LIMITÁLT MERMÓRIÁVAL rendelkezik 24

25 2. Korlátozott specificitás:
A felismerésben három stratégia Patogén eredetű nem saját Hiányzó saját Megváltozott saját Mikroorganizmusokra jellemző markerek, anyagcseretermékek (gazdaszervezetből hiányzik) Normál saját markerek esetén a saját elleni immunválasz blokkolt (mikroorganizmusokból hiányzik) Nem az egészséges sajátra jellemző markerek MHCI hiánya - NK sejtek Sziálsav hiánya – fagocitasejtek, alternatív komplement aktiváció

26 Korlátozott specificitás:
A felismerésben három stratégia Patogén eredetű nem saját Hiányzó saját Megváltozott saját Mikroorganizmusokra jellemző markerek, anyagcseretermékek (gazdaszervezetből hiányzik) Normál saját markerek esetén a saját elleni immunválasz blokkolt (mikroorganizmusokból hiányzik) Nem az egészséges sajátra jellemző markerek

27 Fagocitáknak az antigénfelismerésben szerepet játszó receptorai
Opszonizáló receptorok Mintázat felismerő receptorok Fc receptorok komplement receptorok

28 A fagocitózis elősegítése
Opszonizáció A fagocitózis elősegítése

29 baktérium Fagocita antitest Fc receptor Komplement receptor
Komplement protein OPSZONIZÁCIÓ baktérium

30 Fc receptorok Fcγ receptorok Fcε receptorok IgG-t kötnek
Immunoglobulin = Ig IgG Fc régió IgG-t kötnek a fagocitózist segítik elő (a B sejtek működését szabályozzák) Fcγ receptorok IgE-t kötnek nagy affinitású formájuk a hízósejteken és bazofileken fejeződik ki - szerepet játszik allergiában (kis affinitású alakjuk szabályozó funkciójú) Fcε receptorok

31 Fc receptor mediált fagocitózis

32 Egyéb Fc receptorok: transzcitózis PolyIg receptor FcRn (neonatális)
polymer IgA-hoz köt IgG-hez köt Feto-maternális transzcitózis Nature Reviews Immunology 7,   (2007) 32

33 Korlátozott specificitás
PAMP PRR Korlátozott specificitás Komplement receptor Fc receptor Fagocita antitest Komplement protein OPSZONIZÁCIÓ baktérium

34 pattern recognition receptors
mintázat mintázat felismerés PAMP PRR pathogen-associated molecular patterns pattern recognition receptors Membrán PRR Membrán PRR-ek Szecernált PRR-ek Intracelluláris PRR-ek vesiculáris cytosol

35 Membrán PRR I. Scavanger receptorok (CD14: LPS receptor) II. Lektin receptorok (makrofág mannóz receptor) III. Toll like receptorok: szénhidrátok, lipidek, nukleinsavak

36 TOLL-LIKE RECEPTOR (TLR)
Plazmamembrán receptor Lipid vagy protein TLR ligand pl. LPS, flagellin Intravezikuláris receptor Nukleinsav felismerés az endoszómában

37 Intracelluláris citoplazmatikus PRR
RIG-I-like Helikázok (RLH, RLR) Virális RNS-t ismernek fel. Nod-like Receptorok (NLR) A baktérium-sejtfal peptidoglikánjait ismerik fel (Intracelluláris TLR-ek intravezikulárisak!)

38 Secreted pattern receptors (PRRs)
Szecernált mintázat felismerő molekulák: szérumban, de szövetekben is megtalálhatóak Secreted pattern receptors (PRRs) Pentraxinok (SAP, CRP) Szolubilis lektinek Kationos peptidek lipokalin Proteoglikán felismerő fehérjék mindin kathelicidinek Lipid transporter proteinek 38

39 Felismerés - Több ponton
Szecernált PRR opszonizálás Endoszomális PRR Brown GD. Dectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor. Nat Rev Immunol Jan;6(1):33-43.

40 3. Azonnali válasz (nincs látencia)
A makrofágok bekebelezik és lebontják a megkötött baktériumokat

41 Degradáció 3 mechanizmusa:
fagolizoszóma Makrofág/neutrofil Degradáció 3 mechanizmusa: Lizoszómális antibakteriális anyagok Oxigénfüggő Respiratory burst Nitrogénmonoxid útvonal

42 CGD (Chronic granulomatosis disease)
fagocita oxidáz hiány granuloma képzés bőrfertőzések fogínygyulladás

43 Neutrophilek effektor funkciói
Intravesikuláris degradáció Frustrált phagocytosis Extracelluláris DNS csapda Kolaczkowska et al., Nat. Rev. Immunol doi: /nri3399 43

44 A baktériumok makrofágokhoz kötődése citokinek és kis gyulladásos lipid mediátorok kibocsájtását indukálja aktivált makrofágok IL-1 and TNF-alfa termelése okozza a lázat

45 Éretlen dendritikus sejt
limfociták a nyirokcsomókban vannak nyirokcsomó Éretlen dendritikus sejt Hogyan értesülnek a fertőzésről a nyirokcsomókban lévő limfociták?

46 Éretlen dendritikus sejt a periférián
Érett dendritikus sejtek a nyirokcsomóban bemutatják a feldolgozott antigénpeptideket Dendritikus sejtek a nyirokkeringéssel a nyirokcsomókba viszik a bekebelezett antigént Éretlen dendritikus sejt a periférián

47 Természetes immunitás
Adaptív immunitás Dendritikus sejt

48 Nature Reviews Immunology 6, 476-483 (2006)
A dendritikus sejtek irányítják a T sejt differenciációt különböző T sejttípusok irányába Nature Reviews Immunology 6,   (2006)

49 A természetes immunrendszer NEMCSAK EGYSZERŰ ELSŐ VONALBELI védelem
TLR alapú KAPCSOLÓDÁS a veleszületett és az adaptív immunitás közt

50 Pathogen associated molecular pattern DAMP:
PAMP: Pathogen associated molecular pattern DAMP: Damage associated molecular pattern Nature Reviews Immunology 8, (April 2008)

51 Mik a DAMP-ok? Hősokk fehérjék Hugysav HMGB1 : intracelluláris DNS kötő fehérje genomiális dupla szálú DNS extracelluláris proinflammatorikus molekulák: pl. fragmentált kollagén, hialuronsav…

52 Veszély csak nekrotikus sejthalál esetén
Nincs válasz, vagy anti-inflammatorikus válasz Pro-inflammatorikus válasz Nature Reviews Immunology 8, (April 2008)

53 Inflammaszóma aktiváció
DAMPs

54 Inflammaszóma DAMP PAMP

55 Autoinflammatórikus megbetegedések (inflammasomopathiák)
Közös sajátosság:  IL-1 béta szekréció (a pro- IL-1 béta  aktív IL-1 beta átalakulás zavara miatt)