A toxikológia tárgya Klasszikus értelemben mérgek hatásai mérgek kimutatása mérgezések kezelése Modern toxikológia a kémiai anyagok felszívódásának, megoszlásának, hatásmechanizmusának vizsgálata környezeti ártalmak korai kimutatása toxikológiai határértékek megállapítása A diákhoz itt kellene beszúrni a tanári magyarázatokat. HEFOP 3.3.1. 1

A toxikológia szubdiszciplinái klinikai toxikológia igaszságügyi toxikológia foglalkozási toxikológia környezet-toxikológia ökotoxikológia A diákhoz itt kellene beszúrni a tanári magyarázatokat. HEFOP 3.3.1. 2

Toxikológia -Tudomány Tudományos módszerek Lassú de biztos? Miért nincs már betiltva minden káros dolog???? Mi káros? Társadalmi kár, haszon?

A vegyi anyagok minősítése rákkeltő hatásuk szerint az „International Agency for Research on Cancer (IARC)”által 1. kategória: emberben bizonyítottan rákkeltő ( 40 anyag) 2A kategória: emberben valószínűleg rákkeltő ( 50 anyag) 2B kategória: emberben feltételezhetően rákkeltő ( 200 anyag) 3. kategória: emberben feltételezhetően nem rákkeltő ( 400 anyag) 4. kategória: emberben valószínűleg nem rákkeltő HEFOP 3.3.1.

Incze Réka, Ökotoxikológia 1. Meghatározás 1. Toxikológia=toxicos+logos=méregtan De mi a méreg? Paracelsus alkimista, orvos, csillagász (1493-1541): Alle Ding sind Gift…allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist. Minden anyag méreg …egyedül a dózis határozza meg, hogy mi nem mérgező. Pl. Konyhasó LD50= 4g/ttkg (patkány) 2006.11.02. Incze Réka, Ökotoxikológia 1. 6 6

Incze Réka, Ökotoxikológia 1. Meghatározás 2. USA: Méreg= vegyület, amely a kísérleti állatok felét elpusztító egyszeri adagja (LD50) max. 50 mg/ttkg Pl (patkány): nem méreg a konyhasó LD50=4000mg/ttkg méreg a nikotin LD50=1mg/ttkg 2006.11.02. Incze Réka, Ökotoxikológia 1. 7 7

Incze Réka, Ökotoxikológia 1. Meghatározás 3. EU (patkányokon meghatározott akut orális toxicitás alapján): 1. Nagyon mérgező (LD50<25mg/ttkg) pl.nikotin, indometacin 2. Mérgező (LD50=25-200mg/ttkg) Pl. aldrin (inszekticid) 3. Ártalmas (LD50=200-2000 mg/ttkg) Pl.koffein 4. Méregkategóriába nem sorolható (LD50>2000mg/ttkg) Pl.konyhasó, acetonitril (oldószer). Indometacin (INN) or indomethacin (USAN and former BAN) is a non-steroidal anti-inflammatory drug commonly used to reduce fever, pain, stiffness, and swelling. It works by inhibiting the production of prostaglandins, molecules known to cause these symptoms. 2006.11.02. Incze Réka, Ökotoxikológia 1. 8 8

Dózis- hatás görbe (Dr. Szőnyi Judit 2006) 2006.11.02. Incze Réka, Ökotoxikológia 1. 9 9

Anyagok hasznos és káros tulajdonságai Méreg v.s. gyógyszer

Mennyi az a toxikus dózis? 64-17-5 Ethyl alcohol 95-99 200-578-6 RTECS#:       CAS# 64-17-5: KQ6300000       CAS# 7732-18-5: ZC0110000 LD50/LC50: CAS# 64-17-5:      Draize test, rabbit, eye: 500 mg Severe;      Draize test, rabbit, eye: 500 mg/24H Mild;      Draize test, rabbit, skin: 20 mg/24H Moderate;      Inhalation, mouse: LC50 = 39 gm/m3/4H;      Inhalation, rat: LC50 = 20000 ppm/10H;      Oral, mouse: LD50 = 3450 mg/kg;      Oral, rabbit: LD50 = 6300 mg/kg;      Oral, rat: LD50 = 7060 mg/kg;      Oral, rat: LD50 = 9000 mg/kg; Terápiás index

Toxikus anyagok csoportosítása toxicitás szerint alapja: félhalálos dózis LD50 (mg/testtömeg kg) LC50 (mg/m3) kémiai szerkezetük szerint Szervetlen Savak, lúgok, gázok, fémek + vegyületeik Szerves Alifás, aromás, aldehid, PAH, klórozott polickilikus eredetük szerint Növényi, állati, bakteriális, ásványi, szintetikus szervspecifikus hatásaik szerint HEFOP 3.3.1. 12

Az ATSDR lista első 20 tagja 1. Arzén 2.              Ólom 3.              Higany 4.              Vinil-klorid 5.              Benzol 6.              Poliklórozott bifenilek (PCB) 7.              Kadmium 8.              Benzo(a)-pirén 9.        Poliaromás szénhidrogének (PAH) 10.       Benzo(b)-fluorantén 11.          Kloroform 12.          DDT, P'P'- 1,1,1-trikloro-2,2-bis(p-klorofenil)etán 13.          Aroclor 1260 14.          Aroclor 1254 15.          Triklóroetilén 16.          Króm (VI) 17.          Dibenz[a,h]antracén 18.          Dieldrin 19.          Hexaklór-butadién 20.          DDE, P,P' 1,1-dikloro-2,2-bis(klorofenil)-etilén Jelmagyarázat: Fémek VOC PCB PAH Növényvédőszerek 2006.11.02. Incze Réka, Ökotoxikológia 1. 13 13

Miért nem ilyen egyszerű?

Allium Test The Allium test provides a rapid screening procedure for chemicals, pollutants contaminants, etc. which may represent environmental hazards.  Root growth inhibition and adverse effects upon chromosomes provide an indication of likely toxicity. CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Protocol Protocol for CellTiter-Glo luminescent cell viability assay. This assay is a homogeneous method of determining the number of viable cells in culture based on quantitation of the ATP present, which signals the presence of metabolically active cells. Cytoskeletal Alterations as a Parameter for Assessment of Toxicity Changes in the balance of cytoskeletal proteins after exposure to test compounds can be detected by indirect immunofluorescence microscopy and quantitative biochemical methods. CytoTox-ONE Homogeneous Membrane Integrity Assay Protocol Protocol describes automation of the CytoTox-ONE Homogeneous Membrane Integrity Assay. Invitro Model for Prostoglandin H Synthase (PHS) Mediated Genotoxicity of Xenobiotics Protocol describes the use of SEMV cells (a cell line derived from ram seminal vesicles) in studies into prostaglandin H synthase-mediated metabolism of xenobiotics in intact cells. Mammalian Toxicology Acute Toxicity Studies Mammalian toxicology for acute toxicity studies.  Includes: M101 Acute Limit Test (Rodents), M102 Acute Toxicity Study (Rats or Mice), M120 Dose Escalation Study (Dog), M103 Acute Dermal Limit Test, M104 Acute Dermal (LD50), Study M105 Primary Dermal Irritation, M106 Primary Eye Irritation Study, M106-A, M110 Local Lymph Node Assay in Mouse, M115 Rabbit Vaginal Irritation Assay. Mammalian Toxicology Repeat-Dose Toxicity Studies Mammalian toxicology repeat dose toxicity studies. Includes: M204 14-Day Oral Toxicity Study (Rodents), M204-H, M204-RH, M205 14-Day Oral Toxicity Study (Dogs), M205-H, M205-RH, M201 28-Day Oral Toxicity Study, M201-R, M202 28-Day Oral Toxicity Study, M202-R, M211 90-Day Oral Toxicity Study (Rodent), M211-20, M212 90-Day Oral Toxicity Study (Dog), M215 90-Day Dermal Toxicity Study, M213 Two-Year Chronic Toxicity/Carcinogenicity Study, M214 6-Month Carcinogenicity Study in p53+/Transgenic Mice. Molecular and Genetic Toxicology Studies for In Vitro Cytogenetics with CHO or human lymphocytes Molecular and genetic toxicology studies for in vitro cytogenetics with CHO or human lymphocytes. Includes: G401 Chromosomal Aberrations in Chinese Hamster Ovary (CHO) Cells, G401-2, G401-R, G401-R2, G401-R2H, G402 Chromosomal Aberrations in Human Lymphocytes, G402-2, G402-R, G402-R2, G402-R2H, G403 Sister Chromatid Exchanges in Chinese Hamster Ovary (CHO) Cells. Molecular and Genetic Toxicology Studies for In Vivo Cytogenetics Molecular and genetic toxicology studies for in vivo cytogenetics. Includes: G501 Chromosomal Aberrations in Rodent Bone Marrow Cells, G502 Single-Exposure Bone Marrow Cytotoxicity Assay. Molecular and Genetic Toxicology Studies on Gene Mutation in Mammalian Cells In Vitro Molecular and genetic toxicology studies on gene mutation in mammalian cells In vitro. Includes: G201 Mouse Lymphoma L5178Y/tk+/Cell Gene Mutation Assay; G201-R; G202 Mouse Lymphoma L5178Y/tk+/Cell Gene Mutation Screening Assay; G203 Chinese Hamster Ovary or V79 Cell Mutation Assay at the hprt Locus; G203R. Molecular and Genetic Toxicology Studies on Microbial Mutagenesis Molecular and genetic toxicology studies on microbial mutagenesis. Includes: G101 Salmonella/Microsome Plate Incorporation Assay (Ames Test), G101-R, G102 Salmonella/Microsome Preincubation Assay (Ames Test), G102-R, G103 Salmonella/E.  Coli Reverse Mutation Assay (using four Salmonella and one E. coli strains), G104 Salmonella/E.  Coli Reverse Mutation Assay (using four Salmonella and two E. coli strains), G105, G106. V79 Cytotoxicity Test for Membrane Damage The cytotoxic effect of test chemicals in V79 cell culture can be determined by assessing damage to the plasma membrane as determined by a nucleic acid leakage assay.

1/b. Nyilvánvaló azonban, hogy az akut letalitás (LD 50 ) csak egyik mutatója lehet egy vegyület toxicitásának, ugyanis a toxicitást (és veszélyességét is) más jellemzők is meghatározzák. Ilyenek pl., hogy:  Szubletális adagban okoz-e a vegyület súlyos, esetleg irreverzibilis károsodást? (A metanol azért is veszélyes, mert már 10 ml elfogyasztása is irreverzibilis n. opticus károsodást és vakságot okozhat.)  Egyszeri vagy ismételt expozíció után okoz-e a vegyület ún. késői vagy krónikus károsodást, esetleg karcinogén hatást? (Pl. a vinil-klorid és az azbeszt nem az akut toxikus hatásuk, hanem daganatkeltő hatásuk miatt veszélyesek - a vinil-klorid hepaticus angiosarcomát, az azbeszt pleurális mesotheliomát okozhat). Ennek megfelelően a GHS (ill. európai néven a CLP) nem csak akut toxicitásuk, hanem más toxikus hatásuk alapján is osztályozza és jelöli a vegyszereket (bőr-, szem-, légúti irritáló hatás; mutagén, karcinogén, reprodukciós-toxicitás; speciális szervkárosító hatás egyszeri, ill. ismételt expozícióra, aspirációs veszély)

2. Egy vegyület veszélyességét az egészségre nem csak toxicitása határozza meg, hanem még két tényező is:  A vegyülettel való expozíció felismerhetősége és elkerülhetősége. Nyilvánvaló, hogy egy vegyület veszélyességét növeli, ha az expozíció nehezen észlelhető. Pl.: A CO, a NO 2 és a H 2 S mérges gázok, mégis a H 2 S azért is veszélytelenebb, mert záptojás szaga miatt észlelhető.  Expozíció esetén, a vegyület-okozta károsodás elhárításának lehetősége. Egy vegyület veszélyességét csökkenti, ha van lehetőségünk toxikus hatásának mérséklésére. Pl.: A benzodiazepin túladagolás azért is kevésbé veszélyes, mint a barbiturát-mérgezés, mert a benzodiazepinek hatása flumanezillel antagonizálható.  Permetezőszerek közül a szerves foszforsavészter típusú rovarölőknél veszélyesebb a paraquat (Gramoxon) gyomirtószer. A szerves foszforsavészter mérgezés általában jól befolyásolható antidótumokkal (atropin + kolinészteráz reaktiváló obidoxim). Ezzel szemben 10-15 ml tömény Gramoxon oldat elfogyasztása napokon belül befolyásolhatatlanul vezet tüdőkárosodáshoz, légzési elégtelenséghez és halálhoz.

A környezeti toxikológia története http://videotorium Őskor Ókor Egyiptom, Görögország XV-XVI. Század Paracelsus XVIII. Század Ramazzini, Percival Pott XIX. Század Bonaventura Orfilia, Francois Magendie XX. Század Környezettoxikológia, környezetszennyezés Az előadások / gyakorlatok diáinak kidolgozása során jelöljön ki kulcsszavakat amelyeket az ellenőrző kérdésekhez hiperhivatkozásként kapcsoljon a kérdéshez. Művelet leírása BESZÚRÁS OBJEKTUM HIPERHIVATKOZÁS súgóban. HEFOP 3.3.1. 18

Alkaloids are a group of naturally occurring chemical compounds which mostly contain basic nitrogen atoms. This group also includes some related compounds with neutral[2] and even weakly acidic properties.[3] Also some synthetic compounds of similar structure are attributed to alkaloids.[4] In addition to carbon, hydrogen and nitrogen, alkaloids may also contain oxygen, sulfur and more rarely other elements such as chlorine, bromine and phosphorus.[5] Alkaloids are produced by a large variety of organisms, including bacteria, fungi, plants, and animals and are part of the group of natural products (also called secondary metabolites).

In Mithridates, king of Pontus (reigned 120 to 63 BCE), the Romans found their most formidable enemy, save only Hannibal. That he was a foe worthy to contend with Sulla, Lucullus, and Pompey is testified to in the following selection from Appian. In conquering Mithridates the Romans, almost against their wish, were forced to conquer most of the nearer Orient---especially all of Asia Minor and Syria---and to come face to face with Parthia. When at last Mithridates had been overthrown the Romans called the victory over him "The Great Victory" and Pompey, his conqueror, Magnus, or "The Great" - on account of the magnitude and intensity of his achievement.

Gangrene is a serious and potentially life-threatening condition that arises when a considerable mass of body tissue dies (necrosis).

Members of the PCDD family have been shown to bioaccumulate in humans and wildlife due to their lipophilic properties, and are known teratogens, mutagens, and confirmed (avered) human carcinogens. They are organic compounds. Dioxins occur as by-products in the manufacture of organochlorides, in the incineration of chlorine-containing substances such as PVC (polyvinyl chloride), in the bleaching of paper, and from natural sources such as volcanoes and forest fires.[1

Toxikológiai alapfogalmak méreg xenobiotikum toxicitás expozíció mg/m3 x óra dózis mg/testtömeg kg HEFOP 3.3.1. 46

Incze Réka, Ökotoxikológia 1. Alapfogalmak Dózis Az expozíció módja A hatás időtartama Az érintett biológiai rendszer “The sensitivity of the individual differentiates a poison from a remedy. The fundamental principle of toxicology is the individual’s response to a dose.” „Az egyén érzékenysége különbözteti meg a mérget a gyógyszertől. A toxikológia alapelve: az egyén válasza egy dózisra.” S. G. Gilbert (1997) 2006.11.02. Incze Réka, Ökotoxikológia 1. 47 47

Incze Réka, Ökotoxikológia 1. Expozíció Biológiai hozzáférhetőség, ami számos tényezőtől függ, pl.: A toxikus anyag viselkedése az adott fizikai/kémiai környezetben A méreg bejutása a szervezetbe (orális, inhalációs, dermális, egyéb) 2006.11.02. Incze Réka, Ökotoxikológia 1. 49 49

Az expozíció lecsengése (Dr. Szőnyi Judit 2006) 2006.11.02. Incze Réka, Ökotoxikológia 1. 50 50

Incze Réka, Ökotoxikológia 1. A hatás időtartama Akut: egyszeri adagolás vagy 24 óránál rövidebb expozíció Krónikus: ismételt adagolás, hosszabb időn át tart -az adagolások közti időtartam (pl. 4 sör 1 óra alatt vagy 4 nap alatt) -semlegesség, kumuláció, tolerancia 2006.11.02. Incze Réka, Ökotoxikológia 1. 51 51

Toxikológiai fogalmak Karcinogén Mutagén Teratogén Allergén Folytonos ill. kvantált válasz 2006.11.02. Incze Réka, Ökotoxikológia 1. 52 52

A toxikus hatás kialakulásában szerepet játszó folyamatok környezet emisszió  transzmisszió levegő, víz, talaj megoszlás, átalakulás, akkumulálódás emberi szervezet expozíció  felszívódás  toxikus hatás légutak, bőr megoszlás tápcsatorna átalakulás, kiürülés HEFOP 3.3.1. 54

Xenobiotikumok sorsa a levegőben emisszió diffúzió, advekció savas aeroszolok  savas esők  talaj abszorpció  felszíni vizek ülepedés  talaj, növények felülete fotokémiai reakciók  másodlagos légszennyezők HEFOP 3.3.1. 55

Xenobiotikumok sorsa a felszíni vizekben hidrolízis fotolízis biodegradáció adszorpció koaguláció akkumuláció HEFOP 3.3.1. 56

Xenobiotikumok sorsa a talajban adszorpció oldódás a pórusok közötti vízben fotolízis biodegradáció akkumuláció HEFOP 3.3.1. 57