Az aeroszol-technológia hatása az inhalatív kortikoszteroid kezelés kockázatára a gyakorló orvos szemével dr Herke Paula Szigetszentmiklósi Sz.R.I.-Tüdőgondozó X. Magyar Aeroszol Konferencia Galyatető, 2011. Október 20. Kérdés: a tud. eredmények (olykor kiszakítva szövegösszefüggésükből) eljutnak-e a gyakorló orvoshoz, a gyógyszer-finanszírozáshoz és vissza az alapkutatáshoz. Nem kérdés azonban, hogy az inhalatív kortikoszteroid kezelés asztmások millióinak megváltást hozott, drasztikusan lecsökkentve a sürgősségi ellátást és az asztmás halálozást. Kérem fogadják ennek szellemében az előadást. fotó: Szabó Csenge B.

Asthma bronchiale: hörgőrendszerben zajló krónikus gyulladás miatt a hörgők túlérzékennyé válnak, ADOTT INGERRE REVERZIBILIS kiáramlási nehezítettség alakul ki- progresszió:? Az orvoslás történetében számos légúti betegséget próbáltak inhalációs technikával gyógyítani. A belégzett anyagok részben lokálisan hatnak, részben a tüdő hámrétegén át felszívódva bekerülnek a vérkeringésbe és egyéb szerveinkhez eljutva azok működését befolyásolják. Jelenleg az asthma bronchiale és a COPD hosszú távú tüneti (hörgtágító és gyulladáscsökkentő) kezelésére számos technikai eszköz áll rendelkezésünkre. Ezek közül a választás a gyakorló orvos kezében van. COPD:hörgőrendszerben zajló krónikus gyulladás, mely jellemzően (részben) IRREVERZIBILIS, PROGRESSZÍV kiáramlási nehezítettséget okoz.

Gyógyszer hatékonysága a jelenben DILEMMA adherencia Gyógyszer hatékonysága a jelenben Gyógyszer mellékhatások jelenben és jövőben Dózis-terhelés Terápiás költség Jövőbeli kockázat (szövődmények) kivédése A jelenlegi terápiás irányelvek az asthma bronchiale gyulladáscsökkentő kezelésére a glükokortikoidokat ajánlják, alapvetően inhalációs bevitellel- és ezek az asztma lefolyásában drámai javulást hoztak. Egy terápiától azonban nemcsak azt várjuk el, hogy hatásos és hatékony legyen, -beleértve a könnyű alkalmazhatóságot, is- hanem minimális mellékhatásokat okozzon a jelenben és a jövőben. életminőség Pro-k és kontrák.Vladimir Kush 3

A mellékvese felépítése kortikoszteroidok A mellékvese felépítése z. glomerulosa mineralokortikoszteroidok ALDOSZTERON z. fasciculata glükokortikoszteroidok KORTIZOL(=hydrocortison) z. reticularis szexuálszteroidok ÖSZTROGÉNEK - ANDROGÉNEK A glükokortikoidok a mellékvese- kéregben, annak középső zónájában szintetizálódó anyagok. A tudományos „Szleng” ezt nevezi kortikoszteroidnak, bár szoros értelemben a többi két zona hormonjai is idetartoznak. mellékvesevelő NORADRENALIN ADRENALIN

A képződő kortizol (10-20 mg/d) a keringésbe jutva ún A képződő kortizol (10-20 mg/d) a keringésbe jutva ún. „binding”- fehérjéhez: kötődik:amíg kötésben van, ténylegesen inaktív. transzportja Lebontása, kiválasztása 75- 80 %: kötődik transzkortinhoz (CBG = α₂-globulin) 15-20%: kötődik albuminhoz 5%: szabad hormon = biológiailag aktív hormon A szabad kortizol: többségét a máj lebontja és a bomlástermékek glükuronsavval konjugálódnak, majd a vizelettel ürülnek. A kortizol egy másik része vagy kiválasztódik a vizeletben vagy a vesében kortizonná alakul.

A glükokortikoid-terápia mellékhatásai Akut Krónikus mentális zavarok mellékvesekéreg szuppresszió/atrófia szteroid diabetes csontritkulás hiperglikémia fertőzések fellángolása folyadék visszatartás ulcus, fájdalommentes perforációval , masking effect”- megkésett dg és th Cushing syndroma szürkehályog glaucoma myopathia „

Lokális terápia célja: A szisztémás mellékhatások kivédése. Felmerült kérdések: Lokális terápiának vannak-e lokális mellékhatásai? Bekerül-e az ICS a szisztémás keringésbe? Eléri-e azt a szintet ami már szisztémás mellékhatást okoz? Mennyi idő alatt jelennek meg a szisztémás mellékhatások? Eléri-e azt a szintet ami a szabályozást befolyásolja, azaz létrejön-e a mellékvese szuppresszió? Mennyi idő alatt? Levonható-e párhuzam a szuppresszió kialakulása és az egyéb sziszt. mellékhatások között? A fentiekért önmagában a hatóanyag felelős, vagy befolyásolja a belégzéshez használt eszköz?

Ami az anatómiai ábrákról mindig lemaradt:Hol vannak a kislégutak? A bronchiolusok 6-8-ik eloszlástól a terminalis bronchiolusokig + respiratorikus bronchiolusok Kislégutak definíció szerint a ≤ 2 mm kisebb belső átmérőjű légutak, melyek már nem tartalmaznak porcot (vagy 6 mm külső hörgő átmérő). Centrális légutak Disztális légutak Felületben gondolkodjunk! A szteroid-receptor eloszlás egyenletes! Szövettanilag igazolható, hogy asztmában: a nagy- és kislégutakban is zajlik gyulladás, Herke P.- Szabó Mihály

Hogy kerül az ICS a keringésbe Hogy kerül az ICS a keringésbe? Az összes ICS okoz szisztémás terhelést, dózisfüggő módon! Szisztémás mellékhatások Szisztémás koncentráció Mennyi szívódik fel a tüdőből? Milyen erős a receptorkötődés? Mekkora a tüdőben tartózkodás ideje? Száj és garat: LENYELT RÉSZ Felszívódás a tüdőből Aktív gyógyszer a bélből, vagy aktív metabolit a májból tüdő INAKTIVÁCIÓ A MÁJBAN: „first pass”- a bomlástermékek glükuronsavval konjugálódnak, majd a vizelettel ürülnek GYOMOR ÉS BÉLRENDSZER Felszívódás a bélből Mennyi nyelődik le és ennek milyen a first pass-a? Hány %-os a transzkortinhoz kötődés? .

pMDI HFA-solution Non-extrafine Extrafine HFA suspension Mennyi jut le a tüdőbe? CFC-suspension DPI (porinhalátorok) pMDI HFA-solution Non-extrafine Extrafine HFA suspension respimat A tüdő melyik részébe jut le? Modulite Freiwald M, Valotis A, Kirschbaum A at al. Monitoring the initial pulmonary absorption of two different beclometasone dipropionate aerosols employing a human lung reperfusion model. Respiratory Research 2005,6:21

Ugyanannak a gyógyszer-molekulának más eszközzel eltérő a depozíciója! Ha a gyulladás a periférián zajlik és a részecske nagy, miért kell emelni az adagot egy kisebb szemcseméretű ekvipotens dózisához képest a hatásos gyulladáscsökkentéshez Ugyanannak a gyógyszer-molekulának más eszközzel eltérő a depozíciója! napi dózis (μg) flutikazon budezonid Beklometazon -diprop. CFC!! Ciklezonid Alacsony 100-250 200-400 200-500 80-160 Közepes >250-500 >400-800 >500-1000 >160-320 Magas >800-1600 >1000-2000 >320-1280 HFA- beklometazonból a fele dózis felel meg a CFC-s változatnak.

A leggyakoribb száj-garatüregi mellékhatások előfordulási gyakorisága (%) Lipworth 2005-ben a ciklezonidnál 2,5%-ban észlelt candidiázist vs flutikazon 22% Molimard M. et al J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23(2): 91-95. 1778 Franciaországban praktizáló tüdőgyógyász szakorvos és háziorvos vett részt (2002-2003). Orvosonként az első 4 egymást követően kontrollra jelentkező, inhalációs kortikoszteroid kezelésben részesülő asztmás vagy COPD-s beteg került bevonásra ( 6740 beteg) A budezonid és a flutikazon sokkal gyakrabban okozott mellékhatást, mint a beklometazon.-DE az eszközt nem nézték.

Technikai problémák A technológia meghatározza: NINCS: Lenyelt/belégzett dózis Tüdőn belüli eloszlás Befolyásolja a tüdőből való felszívódást: így a szisztémás terhelést és a biol.féléletidőt. NINCS: BETEG LÉGZÉSÉRE SPECIFIKUS KIÜLEPEDÉSI MODELL MÉRÉSI MÓDSZER A KISLÉGUTAKRA

A technológia meghatározza a gyógyszer lenyelt és tüdőbe jutó hányadosát Ha nagy a szájban és a garatban a kiülepedés, és alacsony a molekula májbeli „first pass”-a a szisztémás terhelés növekszik Minél erősebb a receptor-kötődés vagy hosszabb a féléletidő, annál több a mellékhatás. technika Gyógyszer jellemzői Jobbára csak centrálisan lejutó gyulladáscsökkentővel is elérhető tünetmentesség, de ennek dózisemelés, és a tüdőből való felszívódás révén a nagyobb szisztémás terhelés az ára. gyógyszerterhelést csak a kislégutakba lejutó extra-finom aeroszolok vagy (ha lenne) por-inhalátorok bevetésével lehet csökkenteni. extra-finom aeroszoloknál a kisebb adagolt dózis miatt a nagyobb felszívódás ellenére is kisebb kockázatú lehet a kezelés.

Biztosítói computerizált adatbázisok Statisztikai módszerek fejlődése Szisztémás mellékhatások bizonyításához nagy (ezres- százezres ) betegszám kell és általában hosszabb (években mért) kezelés. Szuppresszió 1 hét- 3 hónap után már kimutatható, 10- 30 fős beteganyagokon vizsgálva is. esetszám Biztosítói computerizált adatbázisok Statisztikai módszerek fejlődése

Agy: katekolaminok, citokinek, növekedési faktorok HYPOTHALAMUS- HYPOPHYSIS- MELLÉKVESE- TENGELY hypothalamus Iatrogén mellékvese-szuppresszió rendeződése 1 évig is eltarthat, a CRH neuronok feléledésének függvényében. Lépései: 1. ACTH szint fokozatos ↑ 2.P lazmakortizol normalizálódása 3. ACTH hatására létrejövő kortizol-válasz normalizálódása (Cecil: A belgyógyászat lényege) ACTH hypophysis Exogen szteroid Endogen kortizol mvese ADRENALIS CRISIS CSÖKKENT STRESSZTŰRÉS MELLÉKVESEKÉREG ELÉGTELENSÉG TÜNETMENTES SZUPPRESSZIÓ

Mellékvese szuppressziót befolyásoló tényezők A BETEG EGYÉNI ÉRZÉKENYSÉGE: nem mindenkinél, nem egyforma mértékben. Henzen és mtsai stimulációs teszttel vizsgálták az 5- 30 napig per os prednizolon (min 25 mg/d) terápiában részesülő betegek (n=75) válaszreakcióját a szteroid elhagyása után. . A kezelés időtartamától és a mért kortizol-szinttől függetlenül a résztvevőknek közel fele mutatott csökkent válaszkészséget az 1 μg (alacsony dózisú) i.v. alkalmazott corticotropinra (ACTH), ami jórészt 2 héten belül rendeződött, de két betegnél hónapokig tartott. 2. A kezelés időtartama- ellentmondó adatok Már egyszeri dózisnál kimutatták a kortizolszint csökkenését. 2 év után sem talált szignifikáns eltérést.

3. AZ ICS MOLEKULA TULAJDONSÁGAI: Ezek hatnak a cirkadián ritmusra. receptor –kötődés, fehérjekötődés, first pass, fél életidő, Vízoldékonyság zsíroldékonyság genomikus/ nem genomikus kvóciens. A tüdőből felszívódott, vagy a first passt túlélt ICS vagy aktív metabolitjainak sziszt. hatása. Vízoldékonyság:kell a bronchialis mucosában való oldódáshoz ,vsz. ezzel függ össze a tüdőben/nagy légutakban eltöltött reziduális idő →biológiai féléletidő A nagyobb zsíroldékonyság pedig a tüdőből felszívódó, tehát a first pass effektuson át nem eső molekulák nagyobb eloszlási térfogatáért és szöveti kötődéséért felelős. Ez a kötődés pedig hosszabb eliminációs féléletidőt és akkumulációt eredményezhet. A flutikazon lipofilitása 200-300-szor nagyobb, mint a budezonidé vagy a beklometazon- monofoszfáté. Az eredmény a tizennégy órás plazma féléletidő és napi kétszeri adagolás mellett a folyamatos mellékvese szuppesszió, nem úgy, mint pl. a kisebb lipofilitású és 1,6 órás féléletidejű flunisolid esetében, ahol ez csak szakaszos.

Adrenális krízis: ICS kezelést követően kivételesen ritka Adrenális krízis: ICS kezelést követően kivételesen ritka. Tünetei:letargia, hányinger, hányás, hasmenés, hypotensio, hasi fájdalom, hypoglikaemia, görcsök, zavartság, kóma. A végkimenet th nélkül halál lehet. 1999-ig (30 év használat alatt) 2 esetet publikáltak: 1 felnőtt: 6400 μg/ nap BUD 1 gyermek 500 μg/ nap BUD A flutikazont 1993-ban hozták forgalomba Nagy-Britanniában. 2002-ben Todd és mtsai (UK)2912 eset retrospektív elemzésekor 33 betegnél találták bizonyíthatónak az adrenális krízist (28 gyermek, és 5 felnőtt). A betegek napi 500-2000 μg/ nap ICS- kaptak, 94% flutikazont, 1 fő FP+BUD-t, 2 fő BDP-t. 2003-ban Macdessi és mtsai3 ausztrál gyermek kórtörténetét közölték le adrenális krízis miatt. Mindhárman 500μg/ nap feletti flutikazont kaptak. A gyermekeknél a max ajánlott dózis 400 μg/ nap .

4. AZ ICS DÓZISA Lipworth BJ Arch Intern Med 1999; 159: 941-955.

5. AZ INHALÁCIÓHOZ HASZNÁLT ESZKÖZ (CFC- HFA- POR): 1987-ben Prahl és Jensen kimutatja,hogy a nagy dózisban alkalmazott CFC-BDP szisztémás terhelését jelentősen csökkentette a Nebuhaler használata. Pedersen: CFC-beklometazonnak valamivel erősebb volt a mellékvese-szuppressziót okozó hatása, mint a budezonidnak, bár a tanulmányok jelentős része nem talált különbséget. Flutikazon, budezonid vonatkozásában kiemelik az eszköz szerepét: pMDI- nél 3:1, DPI-nél felnőttben 1,5:1, gyermeknél 1:1 volt az arány.

A HFA- aerosolok a bronchiális nyákkal való érintkezés során újrakristályosodási folyamaton mennek át, kisebb felületű „kockákká” alakulnak, melyekből a gyógyszermolekulák leadása lassul így a tüdőbeli tartózkodási idő ( pulmonary residence time) megnő. Freiwald M, Valotis A, Kirschbaum A at al. Monitoring the initial pulmonary absorption of two different beclometasone dipropionate aerosols employing a human lung reperfusion model. Respiratory Research 2005,6:21

egyrészt a BDP extrém gyorsan átalakul aktív 17-BMP-vé, In vitro tüdő-perfúziós model 2005-ben kiderült a különböző beklometazon-formulációk vizsgálatakor, hogy egyrészt a BDP extrém gyorsan átalakul aktív 17-BMP-vé, másrészt tüdőbeli abszorpciót a gyógyszer –szemcsék bronchiális nyákban való oldódási sebessége határozza meg. Az extra-finom BDP szignifikánsan gyorsabban megjelent a keringésben, mint az egyéb HFA_BDP. (A kísérletben a gastrointestinális felszívódást kizárták.) 2005-ben kiderült a különböző beklometazon-formulációk vizsgálatakor, hogy egyrészt a BDP extrém gyorsan átalakul aktív 17-BMP-vé, másrészt tüdőbeli abszorpciót a gyógyszer –szemcsék bronchiális nyákban való oldódási sebessége határozza meg. Az extra-finom BDP szignifikánsan gyorsabban megjelent a keringésben, mint az egyéb HFA_BDP. (A kísérletben a gastrointestinális felszívódást kizárták. Freiwald M, Valotis A, Kirschbaum A at al. Monitoring the initial pulmonary absorption of two different beclometasone dipropionate aerosols employing a human lung reperfusion model. Respiratory Research 2005,6:21

Systemic Exposure and Implications for Lung Deposition with an Extra-Fine Hydrofluoroalkane Beclometasone Dipropionate/Formoterol Fixed Combination Bousquet, Jean; Poli, Gianluigi; Acerbi, Daniela Clinical Pharmacokinetics: 1 June 2009 - Volume 48 - Issue 6 Methods: In this open-label, crossover, placebo-controlled study, 12 healthy male subjects received a single dose of BDP/F 400 μg/24 μg (four inhalations of Foster™ BDP/F 100 μg/6 μg), single doses of BDP CFC 1000 μg (four inhalations of Becotide™ Forte 250 μg) plus formoterol 24 μg (four inhalations of Atimos® 6 μg) via separate MDIs, or placebo. Continuous pharmacokinetic variables for BDP, B17MP, formoterol, cortisol and potassium were evaluated. Cardiovascular effects, peak flow measurements and tolerability were also examined. Conclusion: These pharmacokinetic data show that with a BDP dose from Foster™ that is 2.5 times less than a BDP dose from Becotide™ Forte, pulmonary absorption is 86% higher; however, systemic exposure is 35% lower, resulting in less cortisol suppression for a similar BDP dosage. Az in vitro kísérletekkel összhangban kimutatták, hogy az extrafinom-BDP-nek fix kombinációban adva is ugyan 86%-kal magasabb pulmonalis abszorpciója, mint a 2,5-szeres dózisban adagolt CFC-beklometazoné, de összességében 35%-kal kisebb szisztémás expozíciót okoz. Így a következményes mellékvese- szuppresszió is kisebb.

Összefoglalás A gyakorló orvos gyógyszerválasztásában hatásos gyógyszermolekula és az eszköz kezelhetősége alapkövetelmény. lokális mellékhatások kivédésére farmakológiai prodrugok új fejlesztésű molekulák Technikai vivőanyag: por (DPI)/ oldószeres aeroszolok (MDI) legjobb tüdőbeli depozíciót biztosító eszköz csökkentésekor első vonalban a lokális mellékhatások kivédésére törekszünk, hiszen a betegtől csak így várhatjuk el a terápia-hűséget. Ezt farmakológiai szempontból a prodrugok használata, új fejlesztésű molekulák(?) megjelenése segíti. Technikai szempontból lehetőség van a vivőanyag: por (DPI)/ oldószeres aeroszolok (MDI) és a lehető legjobb tüdőbeli depozíciót biztosító eszköz megválasztására.

Cél: a betegség és a terápia jövőbeli kockázatának mérséklése. A nagylégúti változásokra alapozott ekvivalens szteroid-dózisok a depozíciós különbségek miatt a jövőbeli kockázatot vélhetőleg eltérő mértékben mérséklik. Tehát az eszközt is figyelembe véve újra kellene értelmezni az ekvivalencia dózisokat illetve a hatás-mellékhatás görbét. „Termék-családok”: Ugyanabban az eszközben más hatóanyag: más célreceptor Vajon a gyógyszer-finanszírozás követi-e az új fejlesztéseket, vagy a technikailag olcsóbb megoldások felé tolódik el megnövelve a terápia jövőbeli kockázatát? Mit mibe? Más depozíciós elvárás, más jellegű kockázat Az optimális hatásnak gátat szab a környezeti aeroszollal és a dohányfüsttel való interakció. (Nemzetközi adat: az obstruktív légúti betegek fele dohányzik.)

Köszönöm a figyelmet! fotó: Szabó Csenge B.

Irodalom: Kádár L, Mészáros Á, Bártfai Z. Az inhalációs szteroidok farmakokinetikája. Tüdőgyógyászat 2009.május 2-7. Lipworth BJ, Kallner MA. LaForce CF, Baker JW at al. Effect of ciclesonide and fluticasone on hypothalamo-pituitary-adrenal axis function in adults with mild-to-moderate persistent asthma. Ann Alergy Asthma Immunol 2005.94 (4) 465-72 Molimard M et al, Prevalence and Associated Factors of Oropharyngeal Side Effects in Users of Inhaled Corticosteroids in a Real-Life Setting. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23(2): 91-95. Gulliver T, Morton R, Eid N., Inhaled corticosteroids in children with asthma. Pediatr. Drugs 2007.9(3) 185-194 Suissa S, Kezouh A, Ernst P, Inhaled corticosteroids and the risks of diabetes onset and progression.The Am.J.Med.2010. 123, 1001-1006 Henzen Ch, Suter A et al. Supression and recovery of adrenal response after short-term, high-dose glucocorticoid treatment. Lancet.Vol 355.February 12,2000. Meibohm B, Hochhaus G, Rohatagi S et al. Dependency of cortisol supression on the administration time of inhaled corticosteroids. J,Clin.Pharmacol 1997;37:704-710 ( Erratum in J,Clin.Pharmacol 1997;37:1000) Clark D.J,Lipworth B.J, Adrenal supression with chronic dosing of fluticasone propionate compared with budesonide in adult asthmatic patient. Thorax 1997;52:55-58 Pedersen S, O’Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy 1997:52 (Suppl 39): 1-34 Munksgaard 1997. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy. A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 1999.159(9)941-55 Lipworth B J.: Adrenal supression with inhaled steroids. Ann Allergy Asthma Immunol,87(5):359-61 (2001) Martin R.J, Szefler S.J,at al. Systemic effect comparisons of six inhaled corticosteroid preparations. . Am J Respir Crit Care Med. Vol 165.pp 1377-1383.2002. Wlodarczyk, J.H, Gibson,P.H., Caesar,M.: Impact of inhaled corticosteroids on cortisol supression in adults with asthma: a quantitative review . Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100:23-30 Prahl P, Jensen T., Decreased adreno-cortical supression utilizing the nebuhaler for inhalation of steroid aerosols. Clin Allergy 1987,vol.17,393-398 Freiwald M, Valotis A, Kirschbaum A at al. Monitoring the initial pulmonary absorption of two different beclometasone dipropionate aerosols employing a human lung reperfusion model. Respiratory Research 2005,6:21 Bousquet J, Poli G, Acerbi D, Monno R.,at al . Systemic exposure and implications for lung deposition with an extra-fine hydrofluoroalkane beclometasone dipropionate/ formoterol fixed combination, Clin Pharmacokinet.2009;00 (0):0- Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma.Eur. Resp.J. 2006:28 1042-1050 Derom E, Louis R, Tiesler C, Engelstätter R, at al. Effects of ciclesonide and fluticasone on cortisol secretion in patients with persistent asthma Eur Respir J. 2009 Jun;33(6):1277-86. Epub 2009 Jan 22 Todd G, Acerini C.at al. Survey of adrenal crisis associated with inhaled corticosteroids int he United Kingdom _Arch Dis Child 2002;87:457-461 Macdessi J,Randell T.L., at al. Adrenal crises in children treated with high-dose inhaled corticosterois for asthma._Med J Aust 2003>178214-216 Rónai Z, Inhalációs gyógyszerbevitel.Amega könyvek 2011 G. Invernizzi. Inhaled steroid/tobacco smoke particle interactions: a new light on steroid resistance Respiratory Research 2009, 10:48doi:10.1186/1465-9921-10-48

AZ ICS DÓZISA: (GINA 2010-ben érvényes referencia!) Csak felnőtt asztmásokat hasonlítottak össze! 31 tanulmányból. Az inhalációs szteroidok szisztémás hatásának összehasonlítása 1999-ben még mindig CFC pMDI és DPI-kel végzett tanulmányok alapján az alkalmazott dózisok szerinti szuppressziót vizsgálta L . Amellett, hogy a dózisokkal arányos kortizolszint csökkenést találtak a vizeletben, kimutatták, hogy a flutikazon azonos μg-ja szignifikánsan nagyobb szuppressziót okoz, mint a BDP,triamcinolon és budezonid. Lipworth BJ Arch Intern Med 1999; 159: 941-955.

Mellékvese szuppressziót befolyásoló tényezők 4. AZ ICS DÓZISA: Az első,korábban sokat idézett, nem csak a szuppressziót vizsgáló összefoglaló közlemény: 12 olyan tanulmányt elemeztek összevonva, ahol a kezelés időtartama lehetett egyszeri dózis,de alkalmazták az ICS-t 1-4-52 hétig adva is.. Vegyes beteganyagon, μg/μg bázison és nem terápiás ekvivalencia dózisokon alapulva azt találták, hogy a CFC-beklometazonnak valamivel erősebb volt a mellékvese-szuppressziót okozó hatása, mint a budezonidnak, bár a tanulmányok jelentős része nem talált különbséget. Flutikazon, budezonid vonatkozásában kiemelik az eszköz szerepét: pMDI- nél 3:1, DPI-nél felnőttben 1,5:1, gyermeknél 1:1 volt az arány.