A klinikai genetika alapjai Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Veleszületett rendellenességek A fogamzástól a születésig terjedő időszak Genetikai okok Környezeti hatások (teratogének) Születéskor azonnal felismerhetők Későbbi tünetek Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Jelentőségük Újszülöttkori prevalencia: 46-50 %o Csecsemőkori mortalitás 25-40%-a Koraszülöttség, intrauterin dystrophia egyik oka Súlyos állapotok Egyéni, családi, társadalmi teher Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Osztályozás Súlyosság szerint: major és minor rendellenességek Major: fontos szervi működést akadályozó Izolált (bélatresia, Fallot – tetralogia) Többszörös: két vagy több szerv, szervrendszer Genetikai: kromoszóma aberratio, monolókuszos, egyéb mechanizmus (uniparentalis diszómia, genomikus imprinting, triplet expanzió, mitochondrialis) Teratogének Genetikai + környezeti (multifaktoriális, komplex) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Minor rendellenességek Informatív morfogenetikai variánsok Nem funkcionális, ártalmatlan, esztétikai eltérések - Epicanthus Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Számfeletti mamilla Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Minor rendellenességek Hasadt uvula Négyujj- redő Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Hypertelorismus Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Mélyen ülő fül(ek) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Macroglossia Down syndroma Wiedemann- Beckwith syndroma Veleszületett hypothyreosis Mucopolysaccharidosisok Lymphangioma Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Beckwith – Wiedemann (Exomphalos- Macroglossia-Gigantism) syndroma AD, 11p15.5 deletio vagy duplicatio Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Arc dysmorphia („furcsa arc”) Az arc elemei a 4. embrionális héttől, foetalis arc a 8. hétre kialakul Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Suturák csontosodási rendellenességei (craniostenosisok) Craniosynostosis (corpus callosum agenesia, hydrocephalus társulása is) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Craniofacialis dysostosis I. típusa Crouzon syndroma Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Crouzon syndroma AD, Gén: 10q26 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Apert syndroma (Acrocephalosyndactylia I. típusa) Crouzon syndroma Apert syndroma (Acrocephalosyndactylia I. típusa) Gén: 10q26,Fibroblast growth factor receptor-2(FGFR-2) Idősebb apa ( > 45 év) Pfeiffer syndroma (Acrocephalosyndactylia V. típusa) Gén: 10q26, 8p11.2-11.1(FGFR-1) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Apert syndroma Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Pfeiffer syndroma Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Hasadékok Ajak- és szájpadhasadék (cheilo- gnatho- palatoschisis) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

VACTERL asszociáció Vertebral, Anal atresia, Congenital heart malformations, TracheoEsophageal fistula, Renal, Radial, Limb + Hydrocephalus AR? 10q23.31 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Mandibulofacialis dysostosis: Treacher - Collins syndroma Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

A vizsgálat lépései Szülők, testvér(ek), nagyszülők: hasonlóság? Anatómiai/ morfológiai eltérés? Izolált vagy többszörös? Pszichomotoros retardáció? Minor egyéb rendellenességek? Rejtett (belső szervi) rendellenességek? Teratogén expositio? Speciális vizsgálatok Tanácsadás: prognózis, terápia Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Újszülöttkorban felismerhető rendellenességek Down- syndroma (a 21-es kromoszóma trisomiája) 21q22 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Patau -, Edwards- syndroma Patau- syndroma (a 13-as kromoszóma trisomiája) Edwards- syndroma ( a 18-as kromoszóma trisomiája) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Turner syndroma (45,X): lábhát, kézhát lymphoedema, pterygium colli Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Cornelia de Lange syndroma Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Cornelia de Lange syndroma AD, 5p13.1, NIPBL (Nipped-B-Like, delangin) Mikrognathia Ajak/ szájpad hasadék A tejfogak megkésett eruptiója Szabálytlan fogak Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Ektodermalis dysplasia Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

A kromoszóma rendellenességek gyanújelei A koponya és arc alaki rendellenességei (craniofacialis dysmorphia) Az értelmi és mozgás fejlődés lassú, vagy elmarad Több szervre kiterjedő rendellenességek, tünetek Az anya 35 éves vagy idősebb Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Microdeletiós syndromák Wolf-Hirschhorn 4p16.3 Cri du chat 5p15.2/15.3 Williams 7q11.23 WAGR 11p13 Prader-Willi/Angelman 15q11-12 Smith-Magenis 17p11.2 Miller-Diecker 17p13 DiGeorge/VCFS 22q11.2 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

DiGeorge syndroma Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Pierre Robin syndroma (Robin szekvencia+oligodactylia) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Pierre Robin, francia sztomatológus, 1867-1950 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Achondroplasia 1:5000, gén mutációk a fibroblast growth factor receptor-3 génen, 4p16.3 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Osteogenesis imperfecta Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Neurofibromatosis I. típusa AD, neurofibromin (NF1) gén, 17q11.2 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Újszülöttkorban felismerhető izolált rendellenességek Anencephalia Spina bifida Csípőficam Oesophagus- és bélatresiák Pyelectasia (obstructiv uropathia) Diaphragma hernia Omphalokele Hirschsprung betegség (megacolon congenitum) Cong. vitiumok Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Spina bifida Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Marfan syndroma 1:16000-25000, a fibrillin-1 gén mutációi, 15q21.1 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Abraham Lincoln Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Betegünk E. A., 16 éves fiú Sovány (67, 5 kg), magas (198 cm) 2étvágytalan egy éves kora óta műtét 2X: a nyelv papillomatosisa kyphoskoliosis GOR? Crohn betegség? Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

A fogak illeszkedési rendellenessége ang.org Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Marfanoid phenotypus: multiplex endokrin neoplasia (MEN) 2B típusa Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

MEN 2B Mellékpajzsmirigy hyperplasia Pheochromocytoma Medullaris pajzsmirigy cc. Emelkedett calcitonin, fokozott vizelet epinephrin kiválasztás Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

AD öröklődés, 50% új mutáció Oka a RET (rearranged during transfection) protoonkogén 16. exonjában lévő M918T mutáció. A RET gén helye: 10q11.2 A gén egy sejtfelszíni receptor tirosin kinázt kódol. Mutációi MEN2A, Hirschsprung betegség és medullaris pajzsmirigy cc. kialakulását okozzák Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Williams - Beuren syndroma- elasztin gén deletio Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Egyetlen gén hibája miatt kialakuló kórképek gyanújelei Általában több szervre kiterjedő tünetegyüttes (syndroma) Ismételt családi előfordulás A családban vérrokonok közötti házasság Jellegzetes phenotypus lehet Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Mikor szükséges a géndiagnosztika? A klinikai diagnózis nem egyértelmű A pontosan azonosított betegség kezelhető A géndiagnózis a praenatalis diagnosztika alapja A mutáció hordozóit akarjuk azonosítani Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Magzati alkohol syndroma Intrauterin és postnatalis dystrophia, microcephalia (hossz, súly, fejkörfogat alacsony) Rövid, vékony szemrés, epicanthus Középvonali arc- szerkezet fokozott sejtpusztulása Mély, besüppedt orrgyök Kis orr, előrenéző orrnyílásokkal Alacsony homlok, hirsutismus e regióban Mélyen helyezett fülek, fül deformitások Lapos arccsont (os zygomaticum) Gótikus szájpad, ajak – szájpad hasadék Vékony felsőajak, elsimult philtrum Csökevényes mandibula Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Kábítószerek Amfetaminok (Ecstasy, metamfetamin/ice/, speed) Kis adagban nem okoznak veleszületett rendellenességet Folyamatos,nagy adagban: vitiumok, ajak- szájpad hasadék Egyéb teratogén hatásokkal (alkohol,dohányzás) együtt érvényesül, nehéz külön értékelni Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Veleszületett anyagcsere betegségek Cystás fibrosis (CF, mucoviscidosis), 1:2500, a CF transmembrane conductance regulator (CFTR) gén mutációi, 7q31.2 (jelenleg 1500 mutációnál több ismeretes!) Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH, adrenogenitalis syndroma), 1:5000-8000, CYP21 gén mutációi , 6p21.3 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Cystás fibrosis Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Cystás fibrosis Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Cystás fibrosis (CF) CFTR gén: 7q31.2 Eddig mintegy 3000 CF beteg genotypus elemzése Súlyos és enyhe mutációk, szoros genotypus/ phenotypus összefüggés nincs Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

A CFTR gén mutációi Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

A F508 mutáció kimutatása Apa F508/- Anya F508/- Beteg F508/ F508 98 bp 95 bp Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

A F508 mutáció kimutatása 95 bp Beteg F508 / F508 95 bp 98 bp Apa F508 / - 98 bp 95 bp Anya F508 / - Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Galactosaemia, 1:35000-60000, GALT gén mutációi, 9p13 Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma, phenylalanin hydroxylase (PAH) hiány),1:10000, PAH gén mutációi, 12q22 Galactosaemia, 1:35000-60000, GALT gén mutációi, 9p13 Biotinidase hiányos állapot, 1:24000, BTD gén mutációi, 3p25 Glycogen tárolási betegségek (von Gierke) Mucopolysaccharidosisok (Hurler/Scheie) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Hurler kór Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

MPS I. típus, tünetek Glükózaminoglikánok (GAG):heparan és dermatan szulfát felszaporodása a sejtekben, a lysosomákban Súlyos, kp. súlyos, enyhe forma Idegrendszer: értelmi fogyatékosság- ép intellektus, hydrocephalus, környéki idegek compressiója Szem: cornea homály, glaucoma, retina degeneratio Fül: nagyothallás, süketség Csontok, izületek: dysostosis multiplex, contracturák Légutak, tüdő Szív- és érrendszer Emésztőrendszer: máj (lép nagyobbodás is) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

A mitochondrialis DNS betegségei MELAS syndroma (mitochondriális myopathia, encephalopathia,lactat acidosis, stroke-szerű állapotok) MERRF syndroma (myoclonus epilepsia, ragged red fibers) Leigh- féle subacut necrotizáló encephalomyopathia Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Mitochondriális betegségek Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Szűrőprogramok Hagyományos újszülöttkori szűrés Tandem tömeg spektrometria ( kb. 50 anyagcsere zavar szűrése, Mo.: 26) Magzati szűrés (anyai vérvizsgálatok, chorionboholy 9-11. terh. hét, magzatvíz sejtek 15-16. terh. hét, ultrahang, stb.) Felnőttkori betegségek szűrése (mamma, colon cc., stb.) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Mielőtt kivizsgálásra vállalkoznál, döntsd el: mit teszel, ha 1/ pozitív, illetve ha 2/ negatív lesz az eredmény. Ha mindkét változatra ugyanúgy reagálnál, ne vállalkozz kivizsgálásra! (Murphy) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Újszülöttkori szűrés feltételei Kezelés nélkül tartós károsodás Gyakori kórkép Nincsenek jellemző újszülöttkori tünetek Hatásos kezelés lehetséges A kezelés rendelkezésre áll mindenkinek A korai kezelés valóban megelőzi a súlyos tüneteket Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Robert Guthrie (1916- 1995) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Anyagcsere szűrések Szabó Lajos dr. Szegeden 1968: PKU PKU 1975 Galactosaemia 1976 Hypothyreosis 1982 Biotinidase hiány 1989 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Tömegspektrometria A különböző metabolitok ionokká alakítása után töltés/ tömeg arányuk alapján szétválasztja a molekulákat Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Új hazai előírások Két központ: SE I. Gyermekklinika, Szegedi Gyermekklinika Aminosav acs. zavarok: PKU, jávorfaszörp betegség, tirozinémia I, II. típus, citrullinémia I. típus, arginoszukcinát aciduria, homocisztinuria Zsírsav oxidációs zavarok (6 betegség) Organikus savak metabolizmusának zavarai (9 betegség) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Vérvétel körülményei Szülészeti osztályon a 48. és 72. életóra között Ha a gyermek nem kapott legalább 60 ml. anyatejet, vagy a vérvétel a 48. óra előtt történt, ismétlés kell 5-7 napos kor között Szülő írásos nyilatkozata Gondos orvosi dokumentáció! Otthon született gyermek Új szűrőkártya Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Anyagcsere központok szükségesek Szűrés Diagnosztika Kezelés Folyamatos gondozás, követés Életminőség javítása: több orvosi /egyéb szakterület bevonása Átsegítés a felnőttkorba Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Nem az a mester, aki sokat csinál, hanem aki jól csinálja Periculum in mora Livius Nem az a mester, aki sokat csinál, hanem aki jól csinálja Anatole France Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika