Genetikai malformatiós syndromák

Az előadások a következő témára: "Genetikai malformatiós syndromák"— Előadás másolata:

1 Genetikai malformatiós syndromák
Dr. Fekete György II.sz. Gyermekklinika, Semmelweis Egyetem, Budapest

2 Human Genom Project (HGP)
2001. február 2003. április ~ 1200 betegséggel összefüggő gén (a genom kb. 3%-a) Diagnosztika (szűrés) Kezelés

3

4

5 A tünetegyüttesek (syndromák) fogalma
Nem egyetlen szövet hibája Hasonlóak egymáshoz a betegek Jellegzetes fő tünetek, mások hiányozhatnak A vezető tünet alapján diagnosztizálhatók

6 International Birth Defects Information Systems
National Organization for Rare Disorders, Inc. CANADIAN RESOURCES: Health Canada Ontario March of Dimes

7 Syndromák osztályozása kóreredet szerint
Több mint 1000 ismert syndroma Kb. 100 syndroma oka chromosoma aberratio A syndromák többsége monolocusos gén mutációk eredménye

8 Vezető tünet: a testhossz elmaradása (alacsony növés)
Aarskog- Scott Bloom De Lange Dubowitz Noonan Smith-Lemli-Opitz Robinow Rubinstein-Taybi Russell- Silver Williams

9 Aarskog – Scott syndroma (Faciogenitalis dysplasia)

10 Aarskog syndroma, tünetek
Nem arányosan alacsony Craniofacialis rendellenességek: Széles arc Hypertelorismus Ferde szemrések Ptosis Kicsiny orr Előre néző orrnyílások Az arc középső része fejletlen Széles philtrum Az alsó ajak alatt barázda Fülkagyló rendellenes Késői dentitio Maxilla hypoplasia Ajak/ szájpad hasadék

11 Aarskog syndroma, tünetek
„Nyeregtáska”- szerű scrotum Cryptorchismus Kicsiny, széles kezek, lábak Rövid ujjak „Négyujj” barázda, ujjak közti bőrredők A láb lymphoedemája Pectus excavatum Hernia inguinalis, umbilicalis Anus imperforatus Laza bőr és izületi szalagok Mentalis retardatio (kb. 30%) Macrocytás anaemia Haemochromatosis

12 Aarskog syndroma Nemi meghatározottságú AD (főleg fiúk)
Gén: Xp11.21, FGD1 FYVE, RhoGEF, and Domain- Containing Protein 1 Golgi apparátus, cytoskeleton

13 Bloom syndroma

14 Bloom syndroma, tünetek
Dolichocephalia, microcephalia Hosszúkás arc, a zygomaticus régió hypoplasiája Arc pillangószerű teleangiectásiája Nagy orr és nagy fülek Hiányzó 2. metszőfog Bronchiectasia Syndactylia, polydactylia, az 5. ujj clinodactyliája Cryptorchismus, azoospermia

15 Bloom syndroma, tünetek
Café-au-lait foltok Fokozott fényérzékenység Magas hang Enyhe mentalis retardatio Non-insulin dependens diabetes mellitus IgA, IgG, IgM hiány Leukaemia, lymphoma, adenocc. fokozott kockázata

16 Bloom syndroma

17 Bloom syndroma Jelentősen fokozott sister chromatid exchange (SCE) és spontán chromosoma törékenység

18 Bloom syndroma Gén: 15q26.1 AR RECQL3,(BLM)
DNS helikáz, RecQ protein- like-3 Sejtosztódás fázisainak szabályozása, chromosoma rekombináció

19 Cornelia de Lange syndroma

20 Cornelia de Lange (Brachmann) syndroma, tünetek
Microcephalia,brachycephalia Mély elülső és hátulsó hajvonal Synophrys (összenőtt, vastag szemöldök) Ptosis, nystagmus, myopia Könnycsatornák sipolya Micrognathia Hosszú philtrum Vékony ajkak, „ponty” száj Szájpad/ ajak hasadék Felső végtagi rendellenességek Rekeszsérv Hypoplasiás penis, cryptorchismus Mentalis retardatio, önkárosító magatartás

21 Cornelia de Lange syndroma
Gén:5p13.1, AD, többnyire sporadicus, letalis mutációk NIPBL gén, Nipped – B – like, cohesin komplex egyik tagját kódolja Sister chromatidok szétválását,összetartását (cohesio) szabályozza

22 Cornelia de Lange syndroma
Két újabban leírt forma: 1./ CDLS2, gén: Xp p11.21 SMC1L1, Structural Maintenance of Chromosomes1- Like 1 (2006) 2./ CDLS3, gén: 10q25 SMC (2007)

23 Noonan syndroma

24 Noonan syndroma

25 Noonan syndroma, tünetek
Háromszög alakú arc Alacsonyan ülő,hátrahelyezett fülek Idegi siketség Ptosis, hypertelorismus Epicanthus Myopia Kékeszöld iris

26 Noonan syndroma, tünetek
Mélyen benyomott philtrum Pterygium colli Szívfejlődési rendellenességek Pajzs alakú mellkas „Gyapjas” haj Lymphoedema Mentalis retardatio (kb. 25%) Hypogonadismus

27 Noonan syndroma, tünetek
Megakaryocytás thrombocytopenia Vérzékenység Von Willebrand kór társulása Részleges XI, XII, XIII faktor hiány Malignus schwannoma

28 Noonan syndroma Négy forma: 1./ NS1, gén: 12q24.1, AD
PTPN11, Protein- tyrosine phosphatase, nonreceptor – type, 11 Extracellularis signalokra adott válaszok szabályozása

29 Noonan syndroma 2./ NS2 , AR, gén mutációk helye még nem ismert
3./ NS3 , AD, gén: 12p12.1, KRAS V- Ki – Ras2 Kirsten Rat sarcoma viral oncogene homolog Myelomonocytás leukaemiával szövődik

30 Noonan syndroma 4./ NFNS, Neurofibromatosis –Noonan syndroma
Gén: 17q11.2, neurofibromin

31 Smith-Lemli-Opitz syndroma

32 Smith- Lemli- Opitz syndroma, tünetek
Születési súly 2500 g alatt Microcephalia Micrognathia Alacsonyan ülő fülek Cataracta Szájpad hasadék Hypoplasiás nyelv Széles alveolaris szegélyek Szívfejlődési hibák Rövid hüvelyk ujj A láb 2. és 3. ujj syndactiliája, rövid és széles hallux Micropenis, hypospadiasis Hasadt scrotum

33 Smith- Lemli- Opitz syndroma, tünetek
Arcon kapilláris haemangioma Súlyos fényérzékenység Feltűnően szőke haj Mentalis retardatio, görcsök Öncsonkító, aggresszív magatartás Éles,magas, sikoltáshoz hasonló hang Alacsony se-cholesterin, magas se - 7- dehydrocholesterin szint

34 Smith –Lemli – Opitz syndroma= metabolicus malformatiós syndroma

35

36 Smith – Lemli –Opitz syndroma
AR, gén: 11q12-q13, DHCR7 Delta-7- dehydrocholesterol reductase Gyakoriság: 1:

37 Robinow syndroma

38 Robinow syndroma

39 Robinow syndroma, tünetek
Macrocephalia Nagy elülső kutacs Frontalis elődomborodás Micrognathia Hosszú philtrum Számfeletti fogak Hemivertebrae Kicsiny v. hiányzó penis

40 Robinow syndroma,tünetek
Macroglossia Háromszögletű száj Gingiva hyperplasia Pectus excavatum Szívfejlődési hibák Széles hüvelykujjak, hasadt körömpercek Naevus flammeus Mentalis retardatio

41 Robinow syndroma Két forma:
1./ AD, enyhébb, igen ritka, gén mutációk helye ismeretlen 2./ AR, súlyosabb, gén: 9q22, ROR2 Receptor tyrosine kinase- like orphan receptor 2 Chondrocytákban expressálódó gén Ugyanezen gén mutációi okozzák az AD öröklődésű brachydactilia B kórképet is

42 Rubinstein-Taybi syndroma

43 Rubinstein-Taybi syndroma, tünetek
Széles hüvelyk és öregujjak Mentalis retardatio Csőrszerű orr Széles orrgyök Fülkagyló deformitás Gótikus szájpad Hypertelorismus Mongoloid szemrés Az orr mellett mély barázda Strabismus

44 Rubinstein-Taybi syndroma, tünetek
Vaskos szemöldök Microcephalia Laza izületek Micrognathia Cryptorchismus Gyakori légúti és szem fertőzések Fokozott kockázat fej-, nyaki tumorok, leukaemia keletkezésére

45 Rubinstein- Taybi syndroma
Két forma: 1./ AD, gén: 16p13.3, CREBBP CREB- binding protein, transzkripciós coaktivátor Esetek 10%-a submikrószkópos deletio:FISH 2./ AD, gén: 22q13, EP300 E1A- binding protein, 300- KD Gyakoriság: 1:

46 Russell- Silver syndroma

47 Russell- Silver syndroma
Test aszimmetria Nem megfelelő „pótló” (catch-up) növekedés Súlyos táplálási nehézség Széles homlok Aránytalanul nagyobb a koponya a testhez képest Arc és arcközép hypoplasia Vékony ajkak Lefelé görbülő szájszélek Gótikus szájpad Kis, rendellenes alakú fogak Alacsonyan ülő, nagy fülek

48 Russell- Silver syndroma
Magas hang A 2. és 3.lábujj syndactiliája Hypospadiasis Cryptorchismus Café-au-lait foltok Scoliosis Rövid alsó végtagok

49 Russell – Silver syndroma
Sporadikus, XR, AD, AR Gén: 11p15.5, epimutáció, demetiláció, IGF2 down- reguláció 7p11.2

50 Túlzott növekedéssel járó syndromák
Beckwith- Wiedemann Sotos Weaver

51 Beckwith – Wiedemann syndroma

52 Beckwith- Wiedemann syndroma
11p15.5, AD (exomphalos- macroglossia- gigantism sy.) Hemihypertrophia Nagyobb szív Máj, pancreas, vese, nemiszervek nagyobbak Újszülöttkori hypoglycaemia Wilms tu., hepatoblastoma, mellékvese cc., gonadoblastoma társulás

53 Sotos syndroma

54 Sotos syndroma 5q35, NSD1( nuclear receptor-binding Su-var) gén mutációi, sporadikus Macrocephalus, dolichocephalus Frontalis elődomborodás Prognathia, pufók arc Hallászavar Elöl ritka haj ASD, VSD Mentalis retardatio

55 Weaver syndroma

56 Weaver syndroma 5q35, NSD1 mutációk, sporadikus Súlyfejlődés nagyobb
Macrocephalus, lapos occiput Retrognathia, hosszú philtrum Ferde szemrés Behúzódott mamillák Herniák Mentalis retardatio Mély.rekedt hang

57 Az arc,száj fejlődési rendellenességeivel járó syndromák
Treacher Collins - Franceschetti (mandibulofacialis dysostosis)

58 Treacher Collins syndroma

59 Treacher Collins syndrome

60 Craniosynostosisok Apert Carpenter Crouzon Pfeiffer Saethre- Chotzen

61 Apert syndroma

62 Apert syndroma

63 Crouzon syndroma

64 Crouzon syndroma

65 Agyi malformatiós, mentalis retardatióval járó syndromák
Adrenoleukodystrophia Angelman Bardet- Biedl Lesch- Nyhan Lowe Miller- Dieker Prader- Willi Sclerosis tuberosa

66 Adrenoleukodystrophia

67 Adrenoleukodystrophia

68 Adrenoleukodystrophia

69 Lesch-Nyhan syndroma

70 Lesch- Nyhan syndroma

71 Lesch-Nyhan syndroma

72 Sclerosis tuberosa Angiofibroma

73 Sclerosis tuberosa

74 Sclerosis tuberosa

75 Sclerosis tuberosa

76 Sclerosis tuberosa „Kőris levél”-szerű folt (ash leafe spot), hypopigmentatio

77 Fokozott daganatképződési kockázattal járó syndromák
Aniridia- mentalis retardatio- urogenitalis rendell.- Wilms tu. (WAGR) Ataxia teleangiectasia (Louis- Barr) Down (21-es chromosoma trisomia) Li-Fraumeni Neurofibromatosis

78 Li- Fraumeni syndroma

79

80

81