Mutációk és rizikófaktorok atípusos HUS-ban Mutációk és rizikófaktorok atípusos HUS-ban Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest egyetemi tanár Prof. Dr. Reusz György

Esetismertetés Reusz G, Kelen K, Dezsőfi Antal, Prohászka Z Semmelweis Egyetem I. Sz Gyermekklinika

A „SIKERTÖRTÉNET” 1. rész

Kórelőzmény B.ZS. 13 éves lány Ikerterhesség, 2250 g születési súly, eseménytelen postnatalis adaptació Családi anamnézis: fiú ikertestvére Crohn betegségben szenved 2014 február-május visszatérő laza, nyákos székürítés, súlyesés, anemia – Széklet bakteriológia és protozoon vizsgálat neg – Hasi UH: nyirokcsomó-megnagyobbodás, de normál bélfal szerkezet – széklet calprotectin >900 mg/kg (norm <100) – Szülők nem egyeztek bele a biopsziába, specifikus terápiát nem kezdtek (a beteg átmenetileg „eltűnt” a gondozásból) (normál vizelet és vesefunkció)

Kórtörténet Első felvétel: aug. 25 Felvétel előtt 2 héttel a hasmenés fokozódik, subfebrilitás Napi 2-3 laza, nyákos széklet Felvétel (gastroenterológia) – Ismételten normál bélfróra – Reggelente periorbitalis és pretibialis oedema – Súlynövekedés (3 kg)

Laboratóriumi eredmények felvételkor (2014. aug. 25.) vérkép – Hgb 74(L) g/L; HCT: 0.22(L); – FVS: 6.1 Giga/L; – THR: 213 Giga/L Labor – kreatinin: 133(H) umol/L; – TP: 52(L) g/L; Alb: 29(L) g/L; – Fe: 4(L) umol/L; LDH: 929(H) U/l – T. bilirubin: 9 umol/l – Vizelet fehérje 3500(H) mg/nap – CRP: 9.5(H) mg/L – ASCA IgG: 149(H) U; ASCA IgA: 37(H) U – Immunologia (Anti DNA, ANCA, RF: negativ) Ultrahang: nagy, hyperechogén vesék

Első vonalbeli diagnózis? IBD – M Crohn? – Családi anamnézis (ikertestvér M Croh-ban szenved) – Elhúzódó hasmenés – Széklet calprotectin és ASCA positiv Nephritis nephrotikus tünetekkel – Hematuria, súlyos proteinuria Dg: Autoimmun betegség vese és bélérintettséggel? Egyéb?

Vesebiopszia (2014.szept. 2.) Dg: subacut TMA (+IF: C3 a kapilláris falban)

A TMA-ra utaló laboratóriumi eltérések a biopsziát követően alakultak ki Szept. 4. – Thr: 107(L) – Kreatinin: 223 (H) Szept. 5. – Thr: 79 (L) – Kreatinin: 265(H) umol/L; LDH: 1622(H); Haptoglobin 0 Hemolytikus anemia, alacsony thrombocytaszám Szervi érintettség: vese, gyomor-bél traktus

18x eculizumab proteinuria /10 Platelets creatinine umol/l LDH /10 Hgb g/l […] FFP, PHEX Steroid lökés 3x proteinuria /10 creatinine umol/l

Laboratóriumi eredmények a konvencionális terápia során (2014. okt. 10) Thr: 206 LDH: 540 Krea 170 öfe: 52 ALB 33 Vizelet fehérje 6g/die

Laboratóriumi eredmények 6 hónap ECULIZUMAB terápiát követően krea 78 Thr 395 Vizelet fehérje 580 mg/nap C’ gátlás hatásos – C hemolytikus teszt: 5 CH50/ml ( CH50/ml) – Alternatív út (WIELISA-ALT): 5 % (70-105%)

Genetikai vizsgálat Factor I mutació (R339L) – A szerin-proteáz régiót érintő mutáció – in silico funkcionálisan csökkent értékű fehérje, normál vérszinttel Homozigóta a CFH H3 és MCPggaac rizikó haplotípusokra További két, ismeretlen jelentőségű variáció a CFHR5 génben

Családvizsgálat Az ikertestvér azonos CFI és rizikó haplotípusokat hordoz Az édesanya ugyanazt a CFI mutációs és a MCPggaac rizikó haplotípust hordozza, továbbá heterozigóta a CFH H3 rizikó haplotípusra

ÚJ KIHÍVÁSOK 2. rész

Csökkenő post-ECU komplement gátlás az ECU-kezelést követő 14. napon 10 hó ECU

Post ECU komplement aktivitás a 18, 0 és a dózismódosítást követő 14. napon 1200 mg ECU

Post ECU komplement aktivitás a 14. napon 10 hó ECU 900 mg ECU1200 mg ECU

Post ECU komplement aktivitás a 0., 4., 6 és a 13. napon

A TMA inaktív Hgb 108 g/l, Plt: 403 G/l LDH 147 U/l, Haptoglobin 3.6 TP: 60g/l; alb: 31g/l UTP: 497 mg/day de – Fe 4 umol/l – CRP 47mg/l – (PCT<0.5 mg/l)

Megválaszolandó kérdések Mi okozza a csökkenő inhibítor aktivitást? – ECU ellenanyagok? – ECU vesztés a bélbe? Gastroenterologia – Emelkedett calprotectin és ASCA – Széklet vér változó – Colonoscopia: aphták a colonban

Ecu-ellenes ellenanyag? Plate: eculizumab Incubation: patient’s sample Detection: IgG1, 2 or 3 fixed to eculizumab

Megválaszolandó kérdések Meddig adjuk az ECU-t – Nincs TMA jel Haptoglobin, thrombocytaszám, LDH normális Nincs komplement aktiválódási jel A terápia ciklusonként kb. 7 napon át nem hatásos Leállíthatjuk a kezelést? Mely paramétereket használjuk az esetleges visszaesés korai felismerésére?

Összefoglalás – Az ECU hatásosan gátoltan a terminális komplement kaszkád aktivitását – ECU alkalmazása óta a a vesefunctió folyamatos javulását, stabilizálódását észleljük – A gastrointesztinális tünetek átmenetileg javultak

Nyitott kérdések A gastrointesztinális tünetek visszatérése – Alapbetegség? – Második betegség? Az inhibítor aktivitás csökkenése A dózisemelés átmeneti hatásfokozódáshoz vezetett, de A hatás 3 hónap után az emelt adag ellenére csökken