Inzulin rezisztencia és metabolikus (kardiometabolikus) szindróma Timár Júlia

Kardiometabolikus szindróma  inzulin rezisztencia (glukóz intolerancia, diabetes)  hiperlipidémia  hipertenzió  hiperkoaguláns állapot Dr. Gerard Reaven 1988

Hayden et al. Cardiovascular Diabetology :9 Metabolikus (X) szindróma

megtartott inzulin érzékenység esetén a szervezet számára hasznos funkciók állnak előtérben inzulin rezisztencia esetén a sejt proliferációra, a véralvadásra, az erek állapotára kifejtett hatások dominálnak Janus arcú inzulin

Inzulin receptorok találhatók a vázizomban a zsírszövetben a májban az agyban Inzulin rezisztencia kialakulását növelő faktorok  elhízás  glukóz intolerancia, 2-es típusú diabetes  magas zsírtartalmú ételek  hypertenzió  adipokinek (zsírszövetben termelődő citokinek)  a cirkadián ritmus zavara Inzulin rezisztencia mindegyik receptoron kifejlődhet

2-es típusú diabetes Periferás glukóz felhasználás  Máj glukóz termelés   sejt toxicitás FFA zsírszövet Metabolikus szindróma (az elhízás, az inzulin rezisztencia és a 2-es típusú diabetes összefüggése)

 prereceptoriális – pl. proinsulin hasadása nem megfelelő  receptoriális – pl. gén mutáció következtében  posztreceptoriális – zavar a jelátviteli mechanizmusokban (ACE gátlók/AR blokkolók itt javíthatnak) Inzulin rezisztencia oka lehet

 testmozgás (ritkán a túlságosan intenzív fizikai megerőltetés növelheti a rezisztenciát )  barna zsírszövet, illetve fehér-barna zsírátalakulást elősegítő irizin  bélbaktériumok  PPAR Inzulin rezisztencia kialakulását csökkentő faktorok

Szteroid mag receptor Peroxizóma proliferátor-aktivált receptorok (PPAR)

PPAR delta (beta) hatás, ligand nem ismert PPAR alfa és gamma Glitazárok PPAR alfa –Máj és izom –Zsírsav oxidáció –Lipid metabolizmus –Fibrátok PPAR gamma –Zsírszövet és máj –Adipogenezis –Glukóz kontrol –Lipid metabolizmus –Glitazonok: inzulin szenzitizálók PPA receptorok

PPAR gamma stimulálásának következményei

A diabetes mellitus kezelése Timár Júlia

A 65 év feletti lakosság mintegy 27%-a diabeteses. Ha ez a trend folytatódik, 2050-re minden harmadik felnőtt ember cukorbeteg lesz (USA adatok)

 csökkent glukóztolerancia (IGT) „Prediabetikus” állapotok  emelkedett éhhomi vércukor érték (IFG)

2-es típusú (nem inzulinfüggő diabetes, NIDDM) inzulin hiány és inzulin rezisztencia kombinációja glukóz terhelésre inzulin nő(het) terápia: diéta, orális antidiabetikumok, inzulin, inkretin rendszerre ható vegyületek Kevert 1-es/2-es típusú DM, LADA (késői autoimmun Diabetes) 1-es típusú (inzulinfüggő diabetes, IDDM) lehet immun-eredetű és idiopáthiás inzulin hiány a plazmában glukóz terhelésre inzulin nem nő terápia mindig inzulin Diabetes mellitus (DM)

4-es típusú terhességi diabetes terápia: diéta, inzulin 3-as típusú egyéb okból (pl. pancreatitis, hyperthyreosis, Cushing-kór, stb.) létrejött diabetes terápia többnyire inzulin Diabetes mellitus (DM)

Downloaded from: StudentConsult (on 5 February :46 AM) © 2005 Elsevier

Inzulin anyagcsere hatásai

Sertés B 30 alanin Marha B 30 alanin A 8 alanin A 10 valin A humán proinzulin/inzulin szerkezete

IRS Inzulin receptor Rövidtávú (metabolikus) hatások Hosszútávú (gén expresszióra kifejtett) hatások

proteolitikus enzimek glutation - inzulin - transzhidrogenáz (SH-t bont  szabad A lánc) Máj kapacitásának határán működik vese elégtelenségben, máj-cirrhozisban inzulin metabolizmusa csökken (felezési idő nő !) plazma félélet idő < 9 perc májkb. 50% inzulint első passage során kivon a keringésből vese filtráció  reabszorbció  degradálódás a tubulusokban Az inzulin metabolizmusa

csak tiszta oldat (humán és gyors hatású analógok) i.v. s.c. – lassított felszívódás inhalálás útján (exubera – visszavonták) tiszta oldat és szuszpenzió pumpán keresztül zárt rendszer – az aktuálisan mért glukóz szint szerint nyitott rendszer – előzetesen meghatározott program szerint Inzulin adagolható

monomer hexamer a pancreaszban, s.c. adagoláskor a keringésben Humán inzulin hexamer/monomer formája

a preprandialis sc. injectió optimális ideje - 60 min Inzulin (mU/l) inzulin szint nem diabeteses egyénben Humán (reguláris) inzulin aktivitási profilja

 gyors hatású – reguláris humán (hatáskezdet ~ 1 óra, hatástartam ~ 5-6 óra) Inzulin készítmények csoportosítása hatás kezdet(csúcs)/hatástartam szerint A B28 helyen lévő prolin meglehetősen aktív a hexamer kötés kialakításában

 gyors hatású – reguláris humán Inzulin készítmények csoportosítása hatás kezdet/hatástartam szerint  ultragyors hatású - inzulin analóg (hatáskezdet ~ perc, hatástartam ~ 3-4 óra)

aspart lispro Ultragyors hatású inzulin analógok

glulisine Ultragyors hatású inzulin analógok

 gyors hatású – reguláris humán  ultragyors hatású - analógok Inzulin készítmények csoportosítása hatás kezdet/hatástartam szerint  intermedier hatású – protamin (NPH, isophan) inzulin (hatáskezdet ~ 4-5 óra, hatástartam ~ óra)

Adapted from Polonsky et al Inzulin (mU/l) inzulin szint nem diabeteses egyénben vacsora reggeli ebéd óra posztprandialis inzulin bazális inzulin

 gyors hatású – reguláris humán  közepes hatástartamú  ultragyors hatású - analógok  hosszú hatástartamú - inzulin analógok Inzulin készítmények csoportosítása hatás kezdet/hatástartam szerint

detemir glargin A B30 helyen levő treoninhoz mirisztinsav (14 C atomos zsírsav) kapcsolása – lassú felszívódás Hosszú hatástartamú inzulin analógok Isoelektromos pont - human inzulin pH 5.4; glargin inzulin pH~7.0 mirisztinsav

degludec hatástartam ~ 40 óra Hosszú hatású inzulin analógok A B30 helyen levő treonin eltávolítása után a lizin aminosavhoz (glutaminsav közvetítésével) hexadekánsavat (palmitinsav, C 16) kapcsolnak – lassú felszívódás

Az inzulin készítmények hatástartamaDegludec

 szuszpenzió protamin (isophan, NPH)  vízoldékony (tiszta) oldat reguláris (humán) inzulin inzulin analógok Inzulin készítmények csoportosítása oldékonyság szerint

gyors hatású közepes hatástartamú ultragyors hatású előkevert készítmények (vízoldékony + izophan) Előkevert készítmények

 Atrophia vagy lipoma  Allergia  Hipoglikémia gyors kialakulás - vegetatív izgalmi tünetek lassú kialakulás - központi idegrendszeri tünetek Kezelés : glukóz i.v. vagy per os glukagon i.m. 0,5-1 mg (csak 45’-en belül hatásos)  Víz retenció (1-es típusú diabéteszben) Inzulin mellékhatásai

Vércukor szint szigorú kontrollja napi többszöri inzulin adagolás (4-6/nap vagy inzulin pumpa) mikrovaszkuláris és neuropatiás szövődmények kialakulását és progresszióját késlelteti hipoglikémia incidencia nő !! Nem alkalmazható gyerekeken 7 éves kor alatt súlyos vese elégtelenségben idős betegeken Intenzív inzulin terápia

2 típusú DM  inzulin rezisztencia Patológiai háttér  béta sejtek elégtelen működése  sejt toxicitás FFA a β sejt védelme 2-es típusú diabetes

 Nem inzulin természetű gyógyszerek orális inzulin-függő inzulin-független parenterális  Inzulin 2-es típusú diabetesben alkalmazott gyógyszerek csoportosítása

 INZULINOTRÓP (hipoglikémizáló) VEGYÜLETEK (inzulin secretagógok)  NEM-INZULINOTRÓP (euglikémizáló) VEGYÜLETEK Növelik az inzulin rezisztenciát ? 1. ORÁLIS INZULIN-FÜGGŐ GYÓGYSZEREK

1.1.1 Szulfonilurea származékok  inzulin szekréció fokozása (  sejt stimulálása) (kb. 30% maradék aktivitás szükséges) Nem-szulfonilureák PGR (posztprandiális glukóz regulátor) vegyületek  inzulin szekréció gyors fokozása  szérum glukagon szint csökkenése (inzulin szekréció révén?) INZULINOTRÓP (hipoglikémizáló) VEGYÜLETEK 1.1 INZULINOTRÓP (hipoglikémizáló) VEGYÜLETEK

SUR 1 és SUR 2 Az ATP-szenzitív K + csatornát 4 belső pórusformáló alegység (Kir6.2) és 4 szabályozó alegység (szulfonilurea receptor - SUR) alkotja Yi Quan et al, Acta Pharmacologica Sinica (2011) 32: Szufonilurea (SU) receptorok

Inzulinotróp vegyületek hatása a pancreas β sejtjein

Michael A. Burke et al. Circulation Research. 2008;102: Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved Az alegységek kombinációja különböző a β sejteken (SUR1), az erek sima izomzatában és a kardiomiocitákban (SUR2) Szufonilurea (SU) receptorok különböző szövetekben

Első generáció tolbutamid, tolazamid, chlorpropamid napi dózis(g) Második generáció napi dózis hatástartam (g) (óra) glibenclamid „mikronizált” készítmény glipizid gliclazid* gliquidon glimepirid* Szufonilurea vegyületek * Pancreas szelektív vegyületek

Farmakokinetika  jó felszívódás (glibéclamid kivételével, de a micronizált forma felszívódás jobb)  erős plazma fehérje kötődés  metabolizmus a májban, elsősorban CYP2C9 és CYP3A4 izoenzim révén, a metabolitok nem rendelkeznek jelentős aktivitással  kiürülés a vesén keresztül  adagolásuk kontraindikált terhességben és szoptatás alatt Szufonilurea vegyületek

Szulfonilurea vegyületek hátrányai  hipoglikémia (igen elhúzódó lehet!) – napi 5 x étkezés súlynövekedés  kardiovaszkuláris rizikó ??  vérképzőszervi károsodások Egyéb mellékhatások  gasztrointesztinális panaszok  bőrtünetek  alkohol intolerancia  másodlagos rezisztencia

 jó hatékonyság  pankreász-szelektív vegyületek (gliclazid, glimeperid) biztonságosabbak  gliclazid - SUR 1 szelektív antioxidáns és antiproliferativ hatása is van nem növeli az Epac 2 expressziót (a glükóz érzékenység szabályozásában szerepet játszó transzkripciós faktor) kisebb a hipoglikémia rizikója (inkább az inzulin felszabadulás első fázisára hat)  a hatás általában hosszú ideig fennmarad Szulfonilurea vegyületek előnyei

nateglinid repaglinid PGR vegyületek (glinidek) szulfonilurea csoport

12-16 óra 5-8 óra 5-8 óra 2,5 óra Glimepirid 12 óra 3-6 óra 3-6 óra2-3 óraGlipizid 8-12 óra 2 óra 2-4 óra Gliquidon óra 6-12 óra 6-12 óra 2-6 óra Gliclazid óra 10 óra 10 óra 4-6 óra Glibenclamid Hatástartam Plazma félélet idő T max 4-5 óra 1-1,5 óra 40 perc PGR étkezés időpontjához lehet igazítani a gyógyszer bevételt

 Biguanidok (glitazonok  Thiazolidenedionok (glitazonok) Növelik a májban a glukóz termelést és a periférián a glukóz felhasználást Növelik az inzulin érzékenységet 1.2 Nem inzulinotróp (euglikémizáló) vegyületek

Metformin (Phenformin, Buformin) Az AMP-aktiválta proteinkináz révén fenntartja a szénhidrát- és zsír anyagcsere egyensúlyát Farmakodinámia Biguanidok

Metformin  plazma glukagon szint csökkentése (a mobilizáció gátlása)  triglicerid szint csökkentése  antioxidáns hatás - a vég-glikációs termékek képződésének mérséklése Elsőnek választandó szer Egyéb hatások Metformin előnye a patogenezisben meghatározó jelentőségű inzulinrezisztenciát csökkentő, a súlyleadást elősegítő, valamint lipid szintet előnyösen befolyásoló természete.

 jó felszívódás  nem metabolizálódik, változatlan formában ürül a vesén napi dózis g (több részletben) hatástartam óra A metformin farmakokinetikája  plazma fehérje kötődés minimális  adagolása kontraindikált terhességben és szoptatás alatt

gasztrointesztinális panaszok B 12 malabszorpció ketonuria - normál vércukor szint mellett tejsavas acidózis (metformin esetén ritkább) kontraindikáckók: vese és máj elégtelenség (tejsavas acidózis veszélye nő) alkoholizmus szöveti anoxiára hajlamosító állapotok (pl. súlyos krónikus szív elégtelenség) A metformin mellékhatásai

PPAR  stimulátorok Thiazolidenedionok (glitazonok)

Glitazonok mellékhatásai Thiazolidenedionok Troglitazon (hepatotoxikus) Rosiglitazon visszavonva) pioglitazon Növelik a plazmavolument és a folyadékretenciót (oedema, hemoglobinszint- és hematokrit érték csökkenés) Lipidprofil-változások (TGC , HDL és LDL kisfokú  ) Testtömeg-gyarapodás Csonttörések gyakoribb előfordulása, osteoporosis rizikója nő? (elsősorban nőkben) Hólyagrák kockázata nagyobb (pioglitazon)

A pioglitazon farmakokinetikája  jó felszívódás  erős plazma fehérje kötődés  metabolizmus a májban, a metabolitok egy része aktív, hosszú felezési idővel  kiürülés részben a vesén, részben az epén keresztül  adagolása kontraindikált terhességben és szoptatás alatt

1.2.3 Dipeptidil-dipeptidáz-4 (DPP-4) gátlók

A HATÁS GLUKÓZ FÜGGŐ GLP-1 – glukagon like peptide GIP – glucose-dependent insulinotropic peptide Insulin response to oral glucose load (50 g/400 ml, ●) and during isoglycemic i.v. glucose IV (●) IR-insulin (mU/l) –10– * * * * * * * Time (min) Incretin effect 2-es DM-ben GIP hatás megszűnik, a GLP-1 hatása azonban megtartott INKRETINEK GLP-1 – ileumban, colonban termelődik; hatására inzulin elválasztás  ; glukagon elválasztás  GIP - duodenumban és a jejunumban termelődik, hatásárainzulinszekréció 

Gyomor: gyomorürülés lassul Étvágy csökken, teltség érzés fokozódik Máj: csökkent glikogenolizis glukózfüggő inzulin szekréció apoptosis csökkenése béta sejt regeneráció Alpha sejtek: Postprandiális glukagon szekréció  GLP-1 szekréció táplálék hatására Centrális hatás   beta-sejt válasz   beta-sejt válasz GLP-1 HATÁSAI

A GLP-1 degradáció gátlása – az inkretin funkció fokozása Lys DPP-IV HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg  nincs hipoglikémia  hatás glukóz függő előnyük Dipeptidil-dipeptidáz-4 (DPP-4) gátlók  testsúly nem nő

vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin Dipeptidil-dipeptidáz-4 (DPP-4) gátlók (gliptinek) A gliptinek farmakokinetikája  jó felszívódás  igen kismértékű plazma fehérje kötődés (kivéve linagliptin)  nem metabolizálódnak kivéve: vildagliptin - inaktív metabolit saxagliptin – aktív metabolit a CYP3A4 segítségével  vesén keresztül ürülnek (kivéve litagliptin - epén)  adagolásuk kontraindikált terhességben és szoptatás alatt

 A DPP4 gátlók mellékhatásai  nasopharyngitis  felső légúti infekciók  allergia  pancreatitis, pancreas tumor ?????

2. ORÁLIS NEM-INZULIN-FÜGGŐ ANTIDIABETIKUMOK

hatásmód acarbos, miglitol  -GLUKOZIDÁZ GÁTLÓK 2.1  -GLUKOZIDÁZ GÁTLÓK di-, oligo- és poliszaccharidok lebontásának gátlása, szénhidrát felszívódás csökkentése (laktózé nem !) posztprandiális hyperglikémia csökken  elhízott betegeken diétás kezelés kiegészítése

 -GLUKOZIDÁZ GÁTLÓK 2.1  -GLUKOZIDÁZ GÁTLÓK  puffadás, hasmenés  hypoglykaemia csak más antihiperglikémiás szerrel történő kombináció esetén akarbóz nem szívódik fel miglitol felszívódik, vesén keresztül ürül Farmakokinetika Mellékhatások  Abszolút kontraindikált terhességben, szoptatás alatt, valamint IBD-ben, ulcus esetén

SGLT expresszió fokozott DM-ben 2.2 Nátrium-glukóz transzporter-2 (SGLT-2) gátlók

dapagliflozin, canagliflozin empagliflozin SGLT-2 szelektív reverzibilis gátlószerek 2.2 Nátrium-glukóz transzporter-2 (SGLT-2) gátlók EMPA-REG OUTCOME vizsgálat eredményei szerint (randomizált, kettős vak, multicentrikus) az empagliflozin szignifikánsan, 14%-kal csökkentette az elsődleges kombinált végpont (kardiovaszkuláris halálozás, nem-fatális miokardiális infarktus és nem-fatális stroke) kockázatát nagy kardiovaszkuláris kockázatú, 2-es típusú cukorbetegek esetében. A kardiovaszkuláris halálozás 38%-kal, az összhalálozás 32%- kal, míg a kórházi felvételt igénylő szívelégtelenség 35%-kal csökkent.

Farmakokinetika SGLT-2 gátlók testsúly csökken hipertenzió csökken Előny  jó felszívódás  erős plazma fehérje kötődés  metabolizmus a májban, glukuronidáció révén  kiürülés a vesén keresztül  adagolása kontraindikált terhességben és szoptatás alatt

Mellékhatások  Hipoglikémia, amely kifejezett lehet,ha SU-val, vagy inzulinnal együtt alkalmazzák  Poliuria, a lipid profil romlása  Volumen depléció, a hematocrit érték csökkenése  Húgyúti infekció, genitális candidiasis SGLT-2 gátlók

Hatásmód nem világos, talán a farneosid X magreceptort (FXR) aktiválja EGYÉB VEGYÜLETEK I Az epesavkőtő, antihiperlipidemiás szerként alkalmazott Colesevelam csökkenti a vércukor szintet, az USA-ban regisztrálva van DM kezelésére is. FXR magreceptor, amelynek kulcsszerepe van a májban a koleszterin, a koleszterin, glukóz és epesav metabolizmus fenntartásában Bromocriptin – ismeretlen mechanizmussal csökkenti a vércukor szintet (USA- ban kiegészítő szerként befogadott)

EGYÉB VEGYÜLETEK II Benfotiamin – B 1 -vitamin zsíroldékony prodrugja Tioktánsav – alfa-ketosavak oxidativ dekarboxileződéséhez szükséges koenzim hatású vitaminszerű vegyület (máj glikogén szintet növel? antioxidáns hatású? vércukor szintet csökkent?) Diabéteszes neuropathia kezelésé során alkalmazott vegyületek

3. PARENTERÁLIS ANTIDIABETIKUMOK

exenatid glia monster nyálából kivont polipeptid DPP-IV HisAlaGluGly Az aminosav eltérések megvédik a DPP4 hatásától 3.1 GLP-1 receptoron ható vegyületek adagolás sc., naponta kétszer, étkezéshez kapcsolva, ill.retard forma hetente egyszer

liraglutid hosszú hatású GLP-1 analóg, sc., 1x naponta lixisenatid 3.1 GLP-1 receptoron ható vegyületek

albiglutide igen hosszú hatású GLP-1 analogok, sc., hetente 1 x humán albuminnnal fuzionáltatva 3.1 GLP-1 receptoron ható vegyületek dulaglutide

GLP-1 analógok hatásai 3.1 GLP-1 receptoron ható vegyületek  centrális étvágycsökkentő hatás  posztprandiális glucagon elválasztás csökkentése  glukóz-mediálta inzulin felszabadulás fokozása  gyomorürülés késleltetése

Előnyök Mellékhatások Túlságosan erős testsúly csökkenés Hipoglikémia ha SU-val együtt alkalmazzák Helyi reakciók 3.1 GLP-1 receptoron ható vegyületek a posztprandialis glukóz szintre hatnak, a hatás glukóz függő, nincs hipoglikémia testsúly csökkenés Hányinger, hányás, hasmenés/székrekedés, diszpepszia alkalmazás 2-es típusú diabetesben, kiegészítő kezelésként

Pramlintid acetát Alkalmazása 1-es és 2-es típusú diabetesben, sc., közvetlenül az étkezés előtt  posztprandiális glukóz szint csökkentése a glucagon szint csökkentése révén  gyomorürülés késleltetése  centrális étvágycsökkentő hatás 3.2 Amylin analóg hipoglikémia rizikója relatív magas

OAD vegyületek kombinálása (kettós vagy hármas terápia) metformin + DPP4 gátló metformin + szulfoiylureák metformin + glitazonok + alpha glucosidase gátlók + SGLT-2 gátlók amennyiben metformin kontraindikált – SU vagy DPP4 gátló az alap szer kombinálás inzulinnal (szulfonilureákat nem !) GLP-1 analógokkal terhességben mindig inzulin műtét, súlyos infekció, stb. esetén váltani kell inzulinra Kombinációs kezelés 2-es típusú DM-ben

 Kristályos insulin infuzió 0.1 U/kg/óra vagy U i.v. then 5-10 U i.m./óra(később /2óra)  Folyadék pótlás (isotoniás NaCl vagy 0.45%) 500 ml az első 20 percben azután 2 l 90 perc alatt; 1l 90 perc alatt; 1l 120 perc alatt  Glukóz – ha a vércukorszint mmol/l alá esik  K + (a harmadik órától)  Bicarbonát – csak akkor, ha a plazma pH< 7.0 DIABETIKUS KÓMA KEZELÉSE

Inzulin hatásának fokozása (hipoglikémia)  szénhidrát felszívódás csökkenése étvágycsökkentő vegyületek, hányás hányást kiváltó gyógyszerek (daganatkezelés!)  gyomorürülés lassulása paraszimpatolitikumok   -blokkolók (szimpatikus válasz gátlása, hypoglykaemia elhuzódása, hypoglykaemia alarmirozó tüneteinek elfedése) Gyógyszer interakció I  alkohol (inzulin szekréció növelése, glyconeogenesis csökkentése)  szalicilátok

Orális antidiabetikumok hatásának fokozása (hypoglycemia) mint inzulin +  erős plazma fehérje kötődésű vegyületek (pl. szalicilátok, sulfonamidok, kumarinok, stb.)  metabolizmust gátló vegyületek (pl. sulfonamidok, phenylbutazon)  vesekiürülés csökkenése (pl. acidotikus vizelet) Gyógyszer interakció II

Inzulin hatásának csökkentése (hyperglykaemia)  cukor felszívódás fokozódása (szirupok!)   -agonisták (dobutamin, terbutalin, stb)  inzulin antagonista hormonok corticosteroidok, anticoncipiensek, thyreoid hormonok  thiazid diuretikumok  phenytoin (az inzulin szekréció csökkentése révén) Gyógyszer interakció III

Orális antidiabetikumok hatásának csökkentése (hyperglikaemia) mint insulin +  enziminduktorok (phenytoin, barbiturátok, rifampin)  vesekiürülés fokozódása (pl. alkalikus vizelet) Gyógyszer interakció IV

Diazoxid Diazoxid hatásmód: ATP függő K+ csatorna aktiválása, inzulin szekréció gátlása, cukor felhasználás csökkentése mellékhatások: ödema, tachycardia adagolás per os Glukokortikoidok, ACTH, Streptozocin Streptozocin (nitrosourea - cytosztatikum) malignus pancreasz insulinoma esetén hatásmód: DNS szintézis csökkentése mellékhatások: tubuláris necrosis, hepatotoxicitás haematológiai zavarok Glucagon - akut esetben 0,5-2 mg HiPOGLIKÉMIA KEZELÉSE