Orális antidiabetikus terápia Dr. Fövényi József

Az előadások a következő témára: "Orális antidiabetikus terápia Dr. Fövényi József"— Előadás másolata:

1 Orális antidiabetikus terápia Dr. Fövényi József

2 Inzulin szekréció egészséges és 2-es típusú diabeteses egyénben
800 6.00 Inzulin szekréció ( pmol /min) Idő(óra) 10.00 14.00 18.00 22.00 2.00 700 600 500 400 300 200 100 Egészséges 2-es típusú diabetes

3 Cukorbetegek kezelésének alapelve
1. diéta 2. fizikai aktivitás 3. antidiabetikus kezelés - oralis antidiabetikumok (2-es típusnál) - inzulin

4 Kockázati szintek Tehát a vércukrot étkezések előtt 4-6,
étkezések után 6-9 mmol/l között szükséges tartani

5 2-es típusú diabetesesek kezelési stratégiája
Étrend és életmód változtatás sikeres sikertelen túlsúlyos beteg normális testsúlyú beteg sulfanilurea/glinid + metformin (+ akarboz) + rosiglitazon metformin (+ akarboz) + sulfanilurea/glinid + rosiglitazon sikeres sikertelen + inzulin (bedtime kombinációban: rosiglitazon leáll) sikeres sikertelen Inzulin monoterápia (esetenként metforminnal, vagy akarbozzal kombinálva)

6 Orális antidiabetikumok 2004.

7 Az oralis antidiabetikus kezelés lehetőségei
Biguanid-készítmények Szulfanilurea-készítmények Glinidek Alfa-glukozidáz-gátló szerek Glitazonok

8 Orális antidiabetikumok hatása
Csökkentik a szénhidrátok felszívódását (gyomor-bélrendszer): Akarbóz Fokozzák az inzulin elválasztást a hasnyálmirigyben: Szulfanilureák, glinidek Csökkentik a glukóz leadást a májban: Metformin, glitazonok Csökkentik a vércukrot Csökkentik a perifériás inzulinrezisztenciát az izomban: Glitazonok, metformin

9 Biguanidok

10 Biguanid vegyületek Nem hipoglikemizáló antihiperglikémiás szerek
Hatásmechanizmus: glukoneogenezis gátlása inzulinhatás növelése a receptorokon glukóz felszívódás lassítása buformin tbl. 50mg metformin tbl. 500mg, 850mg Korszerűnek ma a metformint tartjuk, de alkalmazásának 20%-ban korlátot szab a mellékhatásként fellépő diarrhoe Egyéb mellékhatás: tejsavacidózis (veszélye minimális) Emiatt nem alkalmazható vese-, máj- és szívelégtelenségnél

11 Biguanidok

12 A metformin csökkenti az inzulinrezisztenciát
Merckformin glukóz pancreas inzulin máj izom inzulin 7.7 mmol/l 7,7 mmol/l vércukor vércukor inzulin szint 1 2 3 1 2 3 12

13 A metformin ugyanolyan hatékony, mint a szulfanilureák
Postpran-diális vércukor éhgyomri vércukor HbA1c Metformin Szulfanilureák -12.5% -12.5% -14% -19% Metaanalízis 11 tanulmány n=651 -44.5% -44.5% 16

14 gátolja a máj glukóz termelését fokozza az izmok glukóz felhasználását
A mertformin hat az inzulinrezisztenciára az inzulinszenzitivitás javítása által gátolja a máj glukóz termelését fokozza az izmok glukóz felhasználását nem stimulálja az inzulinszekréciót nem okoz hiperinzulinémiát nem okoz hipoglikémiát Lassítja a cukor felszívódását a belekben 13

15 A metformin 24 órán át csökkenti az insulinaemiát
Átlag inzulinszint 24 órán át 2-es típusú diabeteses betegeknél Metformin 45 Gliclazid 35 Insulin (µE/ml) 25 15 éhomi 2 órával reggeli után 2 órával ebéd után 2 órával vacsora után 19

16 A metformin segít csökkenteni vagy szinten tartani a testsúlyt
A testsúly átlagos változása 9 év után UKPDS alapján kg 7,5 +7 5 +5 2.5 +1 +1 Merckfor-min diéta Szulfanil-urea inzulin 20

17 Szulfanilureák

18 Szulfanilurea vegyületek
Hatásmechanizmus : inzulinelválasztás serkentése glukoneogenezis gátlása inzulinkötés elősegítése

19 Szulfanilureák

20 Néhány szulfanilurea szerkezeti képlete
Benzamido-csoport Szulfanil-csoport Gliclazid (Diaprel) (aminoazobiciklo- oktán gyûrû) Glibenclamid (Gilemal) Glimepirid (Amaryl)

21 A szulfanilurea terápia lehetőségei
Glibenclamid (Gilemal, Glucobene) - a leggyakrabban alkalmazott, legerősebb szer Gliclazid (Diaprel) - többirányú előnyös tulajdonság, második leggyakrabban alkalmazott szer Glipizid (Minidiab) - rövid felezési idő Gliquidon (Glurenorm) - nem a vesén át ürül, ezért veseelégtelenségben is alkalmazható Glimepirid (Amaryl) - napjában egyszer adható, előnyös kardiovaszkularis hatás Mellékhatás : hipoglikémia

22 A szulfanilureák hipoglikémia kockázata
magas Glibenclamid Glipizid , gliquidon alacsony Gliclazid, glimepirid Adaptálva: European Policy Group. Diabet Med, 16:

23 Szulfanilureák: összefoglalás
Szulfonilureák – insulin-secretagog szerek, ezért nem kívánatos mellékhatásként hipoglikémiát okozhatnak. Idősebb korban (>65 év), beszűkült vesefunkció esetén a hosszú hatástartamú szulfonilureák (pl. glibenclamid: Gilemal, Glucobene) kerülendők. A gliclazidnak (Diaprel, Diaprel MR) előnyös haemorheológiai tulajdonságait igazolták. Glibenclamid választása esetén a micronizált formát (Gilemal micro, Glucobene) kell előnyben részesíteni. Arrhythmia hajlam esetén előnyös A glimepirid (Amaryl) előnyös lehet társuló coronaria-betegség esetén. A glipizid (Minidiab) rövidebb hatástartamú, mint a glibenclamid. A gliquidon (Glurenorm) vese-elégtelenség esetén is adható.

24 Glinidek

25 Glinidek Meglitinid-vegyületek – insulin-secretagog szerek, az
inzulin-elválasztás első, gyors fázisát stimulálják, így hatásuk közel élettaninak minősül. Hipoglikémia előfordulhat, de alacsonyabb gyakorisággal, mint szulfonilurea-kezelés esetén. Prandiális glukózregulátor tulajdonságuk miatt a fő étkezések előtt alkalmazandók. Idősek és mérsékelt fokú vese- elégtelenségben szenvedők kezelésére is megbízhatóan használhatók. Hazánkban elérhető képviselőjük: repaglinid, nateglinid.

26 Glinidek Repaglinid: NovoNorm: étkezési (prandiális) glukóz regulátor: étkezés előtt adva 2-3 órán át fokozza az inzulin elválasztást. Nateglinid: Starlix: főként az inzulin elválasztás első fázisára hat, e hatás 2-3 órán át áll fenn. Kisebb a hipoglikémia veszély, szabadabb az életvitel.

27 Inzulinszintek napi kétszeri, illetve mindhárom főétkezés előtt adott repaglinid (NovoNorm) kezelés során Dambso,1999,Diab.Res, n=25

28 A nateglinid (Starlix) az inzulinelválasztás korábbi fázisára hat, mint a repaglinid
Dunning BE,Foley JE.New therapies to increase insulin secretion.In:Le Roith D, Taylor SI,Olefsky JM,editors.Diabetes mellitus,a fundamental and clinical text. 2nd ed.Philadelphia:JB Lippincott,2000.p.836 –842.

29 Alfa-glukozidáz gátlók

30 Alfa-glukozidáz-gátló szerek
Nem hipoglikemizáló antihiperglikémiás szer: akarbóz Hatásmechanizmus: Szénhidrát enzimatikus lebontásának gátlása a vékonybélben Glucobay tbl. 50mg, 100mg. Maximális dózis: 3x100 mg Mellékhatás: gastrointestinalis panaszok: meteorismus, flatulencia. Emiatt az étkezések első falatjával 2x25-3x50 mg adagban kezdve „lopjuk be”.

31 Az alfa-glukozidáz gátló hatása a postprandiális vércukorra
12 Alfa-glukozidáz gátló kezelés előtt 11 3 hetes kezelés után 10 9 Vér cukor (mmol/l) 2 órás étkezés utáni szintek 8 7 Étkezés előtti szintek 6 5 Reggeli Ebéd Vacsora Hara et al. Diabetes Care 1996; 19(6): 13 14

32 glukóztoleranciára IGT egyénekben
Az acarbose hatása a glukóztoleranciára IGT egyénekben ITT Glukóztolerancia a kezelés végén (%) NGT IGT T2DM Acarbose (n = 682) 35.3* * Placebo (n = 686) *p< 0.001

33 Miokardiális infarktus Bármilyen kardiovaszkuláris esemény
Az akarbóz csökkenti a kardiovaszkuláris megbetegedések kockázatát csökkent glukóztoleranciás egyénekben (is) STOP NIDDM *A hipertónia kialakulásának kockázata csökkent. Az adatok a Cox arányos kockázat model alapján kerültek kiértékelésre Bayer AG, data on file 2002 Új hipertónia* Miokardiális infarktus Bármilyen kardiovaszkuláris esemény p=0.0059 p=0.0226 p=0.0326 34% 91% 49% Slide 40: Acarbose reduces the risk of cardiovascular disease A reduction in the risk of cardiovascular disease is a major unment clinical need in those with glucose intolerance. Even the early stages of the diabetes continuum are associated with a significant increase in the risk of cardiovascular morbidity and mortality, with impaired glucose tolerance (IGT) being more highly associated with cardiovascular risk than impaired fasting glucose (IFG).1 Postprandial hyperglycaemia has a proven association with increased cardiovascular risk, and emerging research is defining the molecular mechanisms through which postprandial hyperglycaemia damages the vasculature. Results from the Study to Prevent Non-insulin Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) have provided proof that prevention of postprandial hyperglycaemia with acarbose leads to significant cardiovascular benefits. The secondary end points measured in the STOP-NIDDM included any cardiovascular event and the incidence of new cases of hypertension and myocardial infarction. The results showed that acarbose had major cardiovascular benefits in this population at high risk of cardiovascular complications. In total, 13 myocardial infarctions occurred during the trial, with only one event occurring in the acarbose arm. Furthermore, this single event was in a participant who withdrew from the trial without taking acarbose for any appreciable length of time, but who was still included in the intention-to-treat analysis. 1. DECODE Study Group and the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999;354:617–21.

34 STOP NIDDM Glucobay® lassítja az intima-media megvastagodását dysglycaemias betegekben Placebo Mean IMT (mm) Kezelés előtt Kezelés után Glucobay® 1.00 0.96 0.92 0.88 0.84 Hanefeld M et al. Stroke 2004

35 Glitazonok

36 Glitazonok (tiazolidin-dionok): PPARγ-agonisták
Slide 3 Pioglitazon H3C HO O Troglitazon Rosiglitazon S NH N CH3 Et SmithKline Beecham Sankyo/Parke-Davis Thiazolidinediones Structurally Diverse PPAR Agonists The thiazolidinediones have been found to enhance insulin activity without stimulating insulin secretion. In preclinical studies, they were found to decrease plasma glucose, insulin, and triglyceride levels in genetically insulin-resistant animals such as the ob/ob and db/db mouse and the Zucker fa/fa rat. (Saltiel, 1996) Different formulations of thiazolidinediones all share the thiazolidine-2-4-dione structure. Chemical modifications have been developed to enhance bioactivities and reduce toxic effects. (Saltiel, 1996) The thiazolidinedione portion of the molecule determines the binding to the PPAR receptor, while the side chains govern the binding affinity and potency of agonist activity—highly correlated with the antidiabetic potency. Because of the potency of rosiglitazone, the dose needed for therapeutic effect is about 100 times less than that generally recommended for troglitazone. Takeda/Lilly Saltiel AR. Diabetes 1996; 45:

37 Rosiglitazon (Avandia) hatásmechanizmus
A rosiglitazon egy peroxisoma proliferátor-aktiválta receptor (PPAR-γ) agonista. (A PPAR-γ receptor egyike azon hormon receptoroknak, melyek szabályozzák a szénhidrát- és zsíranyagcserébe bevont proteinek szintjét). A rosiglitazon magas affinitással kötődik a PPAR-γ receptorhoz, mely szor nagyobb koncentrációban expresszálódik a zsírszövetben, mint akár az izomban vagy a májban. A rosiglitazon elsősorban a zsírszövetben, másodsorban az izomban javítja az inzulin érzékenységet és bizonyos mértékben gátolja a májban a glukoneogenezist.

38 Rosiglitazon (Avandia) hatásmechanizmus
A PPAR-γ aktiválása befolyásolja a különféle anyagcsere folyamatokba – mint az adipogenezis, az inzulin szignalizáció és a glukóz transzport – bevont gének expresszióját, azáltal számos szövetben csökkentik az inzulin rezisztenciát. A rosiglitazon befolyásolja a zsírsejtek differenciálódását a szubkután, zsírszövetben. Szignifikánsan képes növelni a szubkután zsírt és csökkenteni a máj zsírtartalmát, de érintetlenül hagyja az intra-abdominális zsírt.

39 Rosiglitazon: hatásmechanizmus összegzés
Vércukor Vázizomzat és zsírszövet  inzulinrezisztencia  glükózfelvétel Máj ↓ inzulinrezisztencia ↓ glükóztermelés ↓ (glükoneogenezis) Hasnyálmirigy  inzulintermelés igénye  -sejtek inzulintartalma Átvéve: Saltiel, Olefsky. Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type II diabetes. Copyright: The American Diabetes Association. Engedélyezett utánnyomás Diabetes 1996; 45:

40 Az Avandia monoterápia hatása az éhomi vércukorra és a HbA1c-re
6 hó kezelés Éhomi vércukor HbA1c ** 1.0 3.22 mmol/l  4.22 mmol/l  0.8 30 20 0.6 1.2% 1.5% 10 0.4 0.2 placebo -10 HbA1c változása 26 hét után (%) Éhomi vércukor változása 26 hét után (mg/dL) 0.0 -20 placebo -30 –0.2 -40 –0.4 -50 * –0.6 * -60 Avandia 4 mg/nap –0.8 Avandia 4 mg/nap * -70 * Avandia 8 mg/nap Avandia 8 mg/nap Kiindulási éhomi vc. : mmol/l Kiindulási HbA1c: 8.9 % n = *p = vs placebo **p = vs baseline Lebovitz HE, Dole JF, Patwardhan R et al.: Rosiglitazone monotherapy is effective in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab Jan;86(1):280-8.

41 Az Avandia monoterápia hosszútávú, legalább 30 hónapos glikémiás kontrollt biztosít
30 hónap kezelés 8.5 8 mg/ nap roziglitazon monoterápia 8.0 0.8% HbA1c (%) 7.5 7.0 6 12 18 24 30 Kezelési idő (hónap) Baseline HbA1c: 8.2 % Jones NP et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1): A192. Abstract 736

42 Az Avandia csökkenti a posztprandiális hiperglikémiát is
12 hét kezelés előtt és után Kezelés előtt (n=60) Before placebo (n=62) 16 Stand. ételkeverék After placebo (n=62) Rosiglitazon 8 mg/nap után (n=60) 14 12 Éhomi vércukor (mmol/l) 10 8 6 *P = RSG vs baseline 1 2 3 4 Posztprandiális idő (óra) 1. Agrawal A et al. Diabetologia 2002; 45. Abstract 781 2. Raskin P et al: Rosiglitazone short-term monotherapy lowers fasting and post-prandial glucose in patients with type II diabetes. Diabetologia Mar;43(3): ;

43 Az AVANDIA tartósan javította az inzulinrezisztenciát
Átlagos inzulinrezisztencia (HOMA) HOMA (HOmeostatic Model Assessment) módszerrel megállapított inzulinrezisztencia 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hibahatárok=standard hiba 26 52 78 104 A 104 hetes kezelést befejező betegek n=78 hét Patwardhan R. Abstract & poster presented at US Endocrine Society 2000.

44 Avandia + Sulfanilurea
Az Avandia kombinációban tartós glikémiás kontrollt biztosít 24 hónap kezelés Avandia + Sulfanilurea Avandia + metformin 9.5 9.0 9.0 8.5 1.2% 1.3% 8.5 8.0 HbA1c (%) HbA1c- (%) 8.0 7.5 7.5 7.0 . 0.0 6 12 18 24 6 12 18 24 Kezelési idő (hónap) Kezelési idő (hónap) Rosigl 4 mg/nap + SU (n=76) Rosigl 8 mg/nap + MET (n=100) Study 079 and a long-term open-label extension phase (study 112) Study 093 and long-term open-label extension phase (study 113)

45 A glitazonok alkalmazása
Elsősorban metforminnal, másodsorban szulfanilureával, ill. metforminnal és szulfanilureával kombináltan, azok nem kielégítő hatása esetén. A jövőben valószínűleg inzulinnal együtt is adható.

46 Az orális terápia gyakorlata

47 Orális antidiabetikus terápia
A 2-es típusú diabetesben indikált: ha az étrendi és életmódbeli tanácsok (diéta, fokozott fizikai aktivitás) következetes megvalósítása önmagában nem vezet eredményre. A választásnál különös jelentőséggel esik latba, hogy az adott beteg diabetesének hátterében inzulinrezisztencia, vagy inkább inzulinszekréciós zavar áll-e. (alkat, testtömeg-index).

48 Orális terápia: első kezelés megválasztása
Inzulinrezisztencia (testsúlyfelesleggel rendelkezők) esetén: a kezelés biguanid-készítménnyel, vagy alfa-glukozidáz-gátlóval indítandó. Inzulinszekréciós zavar (normális testsúllyal rendelkezők, vagy sovány alkatúak) esetén insulin-secretagog szer (szulfonilurea vagy glinid) választandó. A glitazon (rosiglitazon) - jelenleg előírás szerint első kezelési lépcsőként önmagában nem alkalmazható. Monoterápia esetén a választott gyógyszer dózisa a megengedett maximális értékig növelendő, ha kellő hatás nem mutatkozik.

49 Orális terápia:a gyakorlat
Kombinált kezelésre kell áttérni, ha a monoterápia hatástalan: Kettős/hármas kombináció. A kombinált kezelés elméleti alapját az képezi, hogy egy adott betegben az inzulinrezisztencia és az inzulin- szekréciós zavar (különböző arányú) együttes jelenlétével számolhatunk. Fontos körülmény, hogy azonos hatású szerek kombinálása (pl. szulfonilureák + glinid-vegyületek, vagy különböző szulfonilureák együttes adása) céltalan és ezért kerülendő.

50 Orális terápia: kombinációk
Előnyben részesített kombinációk: Insulin-secretagog szer (szulfonilurea, vagy glinid) + metformin Insulin-secretagog szer (szulfonilurea, vagy glinid) + acarbose Insulin-secretagog szer (szulfonilurea, vagy glinid) + glitazon Metformin + acarbose Metformin + glitazon