Az intermedier anyagcsere alapjai 10.

Az előadások a következő témára: "Az intermedier anyagcsere alapjai 10."— Előadás másolata:

1 Az intermedier anyagcsere alapjai 10.

2 a szervek inzulin érzékenysége csökken (inzulin rezisztencia)
Diabetes 1. típusú diabetes .b-sejtek elégtelen inzulin termelése .b-sejt pusztulás Inzulin szenzitív (inzulin dependens) (gyermekkori diabetes fokent 1-es tipusu) 2. típusú diabetes a szervek inzulin érzékenysége csökken (inzulin rezisztencia) + b-sejt elegtelenség Inzulin-rezisztens (inzulin independens) manifesztacio altalaban az 50. eletev utan

3 9 – 10 mM < plazma glukóz Glukóz megjelenik a vizeletben

4 Az inzulin szekréció elégtelensége (b-sejt elégtelenség)
Oka lehet: autoimmun mechanizmus β-sejt pusztulas kivaltoja, mechanizmusa ismeretlen

5 Az inzulin szekréció elégtelensége (b-sejt elégtelenség) genetikai tényezők következtében
MODY (Maturity-oncet diabetes of the young) * Autoszomális domináns öröklés * 25 éves kor előtt jelentkezik * Elsődleges ok a pancreas b-sejt funkció defektusa

6 MODY mutációk valamelyik génben
Legalabb hat gen ismert, melyek egyikenek mutacioja elegendo a MODY kialakulasahoz Glukokináz Heterozigóta mutáció à részleges enzim defektus (MODY) Homozigóta àkomplett enzim hiány Újszülöttkori diabetes mellitus

7 MODY mutációk valamelyik génben
Hepatocita nuklearis faktorok 2.HNF -4a 3. HNF -1a 4. HNF -1β Transzkripcios faktorok Majban, pancreas β-sejtekben . b-sejtekben: Inzulin Glukóz transzporter Glikolízis es mitokondriális enzimek expresszióját regulálják

8 MODY mutációk valamelyik génben
IPF-1 (inzulin promoter faktor) transzkripcios faktor Pancreas kifejlődés Inzulin, glukokináz, GluT2 transzkripció reguláció Homozigóta mutáció: pancreas nem fejlődik ki Heterozigóta: MODY

9 MODY mutációk valamelyik génben
NEUROD1/BETA2 (neurogen differentiation 1/b sejt transzaktivátor) Pancreas fejlődés Inzulin gén expresszió szabályozása Mutacioja csokkent szerum inzulin koncentraciot eredmenyez

10 Mitokondriális genom mutáció is diabeteshez vezethet
Legyakoribb: A-G tranzició a mitokondriális t-RNS-ben Csökkent inzulin szekréció Csökkent b-sejt tömeg

11 Mody vagy a mitokondriális mutáció kovetkezteben kialakulo diabetes (1-es tipusu diabetes)
*Genetikailag determinalt *b-sejt szignál útvonalban defektus *Környezeti tényezők nem játszanak szerepet a diabetes kialakulásában *30.eletev elott manifesztalodik *Inzulin szenzitiv

12 2-es típusú diabetes Inzulin rezisztencia + b-sejt elégtelenség
(poligen betegseg - tobb gen polimorfizmusa, amelyek az inzulin szekrecioban, szignalizacioban es az intermedier anyagcsereben szerepet jatszo enzimeket kodolnak) Csökkent inzulin érzékenység Ok lehet: Inzulin receptor szám ê Tirozin-kináz aktivitás ê IRS-1,2 mennyiség vagy foszforiláció ê PI(3)k aktivitás ê GluT4 transzlokáció ê Intracelluláris enzim aktivitások ê

13 b-sejt elégtelenség Nem tudják kompenzálni a csökkent inzulin érzékenységet fokozott inzulin termeléssel Normál b-sejt válasz a csokkent inzulin erzekenysegre: *Sejt proliferáció à megnövekedett b-sejt tömeg (mechanizmusa ismeretlen, hormonok es novekedesi faktorok medialjak - GLP-1, IGF, prolaktin) *Hexokináz (nem glukokinaz!) mennyiség á (100-szoros affinitás glukóz iránt; alacsonyabb glukoz koncentracional mar van inzulin szekrecio) â INZULIN HIPERSZEKRÉCIÓ Diabetes nem manifesztálódik

14 Obezitásra jellemzo az inzulin rezisztencia kialakulasa
â β-sejtekben fokozott inzulin elvalasztas Hyperinzulinemia ê a diabetes esetleg evtizedekig nem manifesztalodik A manifesztacioban szerepe lehet: *genetikai abnormalitasnak a β-sejtekben (onmagaban eszrevetlen maradna) *megnovekedett szerum szabad zsirsav (FFA) szintnek

15 Obezitás FFA á a szérumban â * inzulin szintézis, szekréció csökkenés
b-sejt pusztulás (apoptózis) * Glukóz felvétel izomban â * A májban glikogén szintézis ê Glukóz mobilizálás

16 Glikogén szintáz â Glukóz output á Táplálék felvétel ê ê á 1RS-1 (Ser-foszf.) Glukóz felvétel ê Inzulin reziszt. Nature 414 (13)

17 Obezitásban A zsírszövetben * TNF-a expresszió á ê
IRS-l foszforiláció (Ser-OH-n)! Inzulin rezisztencia az izomban * Aponectin expresszió â Inzulin rezisztencia * Leptin expresszió â Táplálék felvétel regulációja a központi idegrendszerben â

18 A zsirszovet szerepe az inzulin rezisztencia kialakulasaban
A szabad zsirsavak (FFA) mennyisegenek novekedese gatolja: a glukoz felvetelt a glikogen szintezist a glukoz oxidaciot fokozza: a glukoz kiaramlast a majbol Csokken az inzulin hatasra bekovetkezo IRS-1 foszforilacio es PI(3)K aktivalas

19 A zsirszovetbol szekretalodo hormonok - adipokinek
TNF-alfa (tumor nekrozis faktor-alfa) obezitasban szekrecioja megno - IRS-1 szerin foszforilacioja - inzulin rezisztencia Leptin Kp-i idegrendszer hatas: etvagycsokkenes egyeb szervekben: fokozott energia felhasznalas Inzulin rezisztenciaban - leptin deficiencia Adiponektin Inzulin rezisztenciaban csokkent expresszio - akut adasa csokkenti az inzulin rezisztenciat, a FFA szintet, fokozza a zsirsav oxidacio enzimeinek expressziojat allat kiserletekben

20

21 PPAR (peroxisome proliferator activated receptor g)
Magi receptor családba tartoznak Ligand-indukált transzkripciós faktorok Természetes ligandjaik: Linolsav Linolénsav Fitánsav Arachidonsav Eicosanoidok

22 PPAR a b g izoformák PPAR-g által indukált fehérjék (zsírszövetben)
Lipoprotein lipáz Zsírsav transzlokáz Zsírsavkötõ fehérje PPAR-g agonisták a zsíszövetben fokozzák a zsírbeépülést à FFA, TG a plazmaban csokken a vázizomban a zsírsav oxidáció ê inzulin hatas a vázizomban es zsirszovetben javul - fokozott glukóz felhasználás

23 PPARg aminosav polimorfizmus (peroxisome proliferator activated receptor g)
Expresszálódik: inzulin-reszponzív szövetekben (izom, zsír) b-sejt inzulin rezisztencia + csökkent termelés ? PPARg AGONISTÁK A 2-es TÍPUSÚ DIABETESBEN GYÓGYSZEREK (csokkentik az inzulin rezisztenciat es novelik az inzulin szekreciot) b-sejt-ben fontos az autokrin szabalyozas - inzulin receptoron keresztul az inzulin gen expresszioja no Inzulin rezisztencia a b-sejtekben - csokkent inzulin szekrecio

24 Terápiás lehetőségek 2 típusú diabetes esetén
Súlygyarapodás Ödéma anémia Zsírszövet, izom, máj PPARg Plioglitazone, rosiglitazone, (tiazolidindionok) Gastrointestinális tünetek Vékonybél a-glukozidáz Acarbose Gastrointestinális tünetek, laktacidózis Máj (izom) Ismeretlen Metformin - biguanidek Hipoglikémia, súlygyarapodás Pancreas b-sejtek SU receptor/ K+ ATP csatorna Szulfonilureák (pl: glibenklamid) + nateglinid és repaglinid Máj, izom, zsírszövet Inzulin receptor Inzulin a hatás célpontja(i) Molekuláris célpont Gyógyszercsoport