A vese szerepe a glükóz A vese szerepe a glükózhomeostasisban Dr. Vörös Péter Ph.D osztályvezető főorvos Egyesített Szent István és Szent László Kórház.

Az előadások a következő témára: "A vese szerepe a glükóz A vese szerepe a glükózhomeostasisban Dr. Vörös Péter Ph.D osztályvezető főorvos Egyesített Szent István és Szent László Kórház."— Előadás másolata:

1 A vese szerepe a glükóz A vese szerepe a glükózhomeostasisban Dr. Vörös Péter Ph.D osztályvezető főorvos Egyesített Szent István és Szent László Kórház – Rendelőintézet, Budapest

2 A vese szerepe a glükóz homeostasisban Dr. Vörös Péter Egyesített Szt. István és Szt. László Kórház Rendelőintézet II. Belgyógyászati Osztály, FMC Dialízis Centrum Budapest DNN 2016 június 1-4

3 A vese fontos szerepet játszik u Folyadék – elektrolit háztartásban u Vérnyomás és keringés szabályozásban u Sav- bázis egyensúly biztosításában u Szimpatikus aktivitás szabályozásában u Csontanyagcserében u Vérképzésben u Glükóz homeostasisban

4 A glükóz homeostasis irányítás Vércukorszint 3-11 mmol/l Növelő:Csökkentő: Exogén glükóz bevitel Endogén glükóz kibocsájtás Glükoneogenezis Glikogenolízis IdegiHumorális Szöveti glükóz felvétel Szöveti glükóz raktározás Glükóz kiválasztás

5 Hyperglykaemia akut szövődményei hyperglykaemiás ketoacidosis hyperosmolaris hyperglykaemia

6 Hyperglykaemia krónikus szövődményei Macrovascularis Microvascularis Hipertónia Stroke Infarctus myocardii Nem tapintható pulzus a lábon Claudicatio intermittens Retinopathia Nephropathia Erektilis diszfunkció Neuropathia

7 Hypoglykaemia veszélyei Szérum glükózszint 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 1 2 3 4 5 6 mg/dl mmol/l 1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307.2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870. Szívritmuszavar fokozott kockázata Progresszív neuroglykopenia Rendellenesen megnyúlt kardiális repolarizáció ↑ QT c és QTd Hirtelen halál Kognitív zavarok Szokatlan viselkedés Görcsrohamok Kóma Agyhalál

8 A glükóz homeostasis pillérei u Exogen glükóz felvétel u Endogen glükóz előállítás u Glükóz felhasználás u Glükóz raktározás u Glükóz kiválasztás

9 Máj glükóz kibocsájtása75-80% Glikogenolízis45-50% Glükoneogenezis25-30% Vese glükóz kibocsájtása20-25 % Glikogenolízis 0 Glükoneogenezis20-25% A keringésből történő glükóz felvétel 20%-a vesében Felszívódás utáni, nyugalmi időszak endogén glükóz kibocsájtása

10 Exogén glükóz felvétel Szöveti glükóz felhasználás, raktározás Az endogén glükóz kibocsájtás ( 60%-al csökken ) Gyors szabályozás: inzulin + glükagon + katecholaminok hepatorenalis viszonosság: a májban a glükóz kibocsájtás csökken (80%-al) a vesében a glükóz kibocsájtás fokozódik (2X) ( teljes endogén glükóz kibocsájtás 60%-a) Postprandialis időszak

11 Diabetesben a glükóz homeostasis sérül: tartós hyperglykaemia kialakuló inzulin rezisztencia, elégtelen inzulintermelés, inzulin kontroll csökken a vese és a máj glükogenesise felett endogén glükóz kibocsájtás kontrollja zavart szenved glükóz kibocsájtás a májban és a vesében fokozott elmarad a kb. 60%-os pp. glükóz kibocsájtás csökkenés a vese kevésbé érzékeny az inzulinra mint a máj vese glukóz kibocsájtása 10x erősebben nő mint a májé vércukorszint nagyobb mértékben emelkedik

12 Krónikus veseelégtelenségben A GFR csökken, a vese inzulin kiválasztása lassul Csökken a glükoneogenezis és a glükóz kibocsájtás Nő a hypoglykaemia kockázata !

13 13 A glükóz sorsa a vesében, egészséges körülmények között SGLT2 Glükóz A glükóz túlnyomó többségét az SGLT2 reabszorbeálja (90%) Proximális csatorna A maradék glükózt az SGLT1 reabszorbeálja (10%) Glükóz- Filtráció 180 g/24óra SGLT, nátrium-glükóz kotranszporter. 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21. Minimális, vagy zéró glükóz ürítés

14 Glükóz filtráció, exkréció, reabszorpció a vesében Az alábbi nyomán: Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551–9; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875–83. 08,3 Plazma glükóz (mmol/l) Exkréciós küszöb 13,3 Telítési küszöb 25 0 1 2 A glükóz filtrációs/ reabszorpciós/exkréciós rátája (mmol/min) 3 Transzport maximum a glükóz esetében (TmG) A glükózuria kezdete A glükóz filtrációs rátája normális körülmények között arányos a glükóz plazmakoncentráci ójával Filtrálódott glükóz Nincs exkréció Exkretált glükóz Reabszorbeált glükóz

15 Diabetesben a glükóz reabszorpciója fokozott Diabéteszesekben paradox módon még hiperglikémia esetében is folytatódik a glükóz reabszorpciója, ami tartós hiperglikémiához vezet 1,2 Az SGLT2 inzulinfüggetlen módon reabszorbeálja a glükózt, még hiperglikémia esetén is 3 Az alábbi nyomán: 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551–9; 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875–83; 3. Nairs S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34–42. 3 08,313,325 Exkréciós küszöb Telítési küszöb A glükóz filtrációs/ reabszorpciós/exkréciós rátája (mmol/min) Plazma glükóz (mmol/l) 0 1 2 Reabszorbeált glükóz (diabetesesekben) Reabszorbeált glükóz (egészségesekben)

16 16 SGLT2 Csökken a glükóz reabszorpció glükóz fokozottan ürül a vizelettel (~70 g/nap, amely napi 280 kcal-nak felel meg*) Proximális csatorna Glükóz- filtráció SGLT2 gátló hatása csökken a glükóz reabszorpciója

17 SGLT2 gátlók hatásai Fokozzák a vese glükóz kiválasztást Hatékonyan csökkentik a vércukorszintet Ozmotikus diuretikus hatású vérnyomáscsökkentő β sejt funkciótól, inzulin hatástól független β sejt kímélő vércukorszinttől függ alig okoz hypoglykaemiát 70 g glükózúria / 24 óra kalóriavesztést, testsúlycsökkenést okoz Javítja az atherogen lipid profilt

18 1. Válogatott májszövődmények (szűk SMQ); 2. A BICMQ alapján (hypotonia, syncope, dehydratio és orthostaticus hypotonia; 3. Kreatinin ≥2  kiindulási szint és >1  ULN; 4. A BICMQ alapján; 5. Igazolt hypoglycaemiás epizódok (glukóz szint <70 ml/dl, vagy a beteg segítségre szorult). * SAF-2 adatok; empaglifozinra randomizált betegek száma: n = 1211; összes referencia kezelésre randomizáltak száma n=823 SGLT2 gátlók mellékhatásai Hypoglycaemia 5 Májkárosodás 1 Szérum kreatinin  3 Volume depletion 2 0,3% 2,4% Húgyúti fertőzés 4 7,5% 1,9% 0,1% Genitális fertőzés 4 0,8% Hypoglycaemia 5 SU bázisterápia nélkül* 0,7%

19 EMPA-REG OUTCOME ® vizsgálat Zinman B et al. N Engl J Med 2015; 373:2117–2128; Zinman B. EASD 2015. szeptember 17-i előadás ↓ 3 pontos MACE 14% ↓ CV halálozás 38% ↓ Összhalálozás 32% ↓ CHF miatti hospitalizáció 35%

20