A pajzsmirigy betegségei Mezősi Emese PTE KK I. sz. Belgyógyászati Klinika Szakvizsga előkészítő tanfolyam Pécs, 2015.10.15.

Laboratory Medicine Practice Guidelines Thyroid. 2003, 13(1): 6-18. Laboratory Medicine Practice Guidelines When hypothalamic-pituitary function is normal, a log/linear inverse relationship exists between serum TSH and free T4 concentrations, because thyroid hormone produces a negative feedback inhibition of pituitary TSH secretion. Small alterations in FT4 will produce a much larger response in serum TSH. Each individual has a genetically determined FT4 set-point. The population reference range is broad, reflecting the different FT4 set-points of the individual.

Pajzsmirigy autoimmunitás és működészavarok gyakorisága Pajzsmirigy autoantitest pozitivitás 60 év felett: 25% Hypothyreosis: 60 év felett 12% (Framingham Heart Study) 65-74 év között 16% 75 év felett 21% (Colorado Thyroid Disease Prevalence Study) Hyperthyreosis a felnőtt populációban 2,1% 60 év felett 4% (Framingham Heart Study) a pajzsmirigy hormonpótlásban részesülők között 20% (Colorado Thyroid Disease Prevalence Study) Pearce EN. Menopause International 2007, 13:8-13.

A pajzsmirigy működészavarok gyakorisága az életkorral emelkedik NHANES, JCEM 2002; 87: p493

Kardiovaszkuláris halálozás és TSH Jayne A. Franklyn Clin Endocrinol. 2013;78(1):1-8.

Pitvarfibrillatio előfordulása 60 év felett a TSH függvényében Stockigt JR. Clin Chim Acta 2002, 315:111

Graves-Basedow-kór A pajzsmirigysejtek TSH receptorához kötődő, stimuláló antitest okozza Gyakran kíséri az orbita kötőszövetének és a szemizmoknak az autoimmun gyulladása, amelyet endokrin ophthalmopathiának vagy orbitopathiának nevezünk Ritkán pretibialis myxoedema is észlelhető

Diffúz struma Basedow-kórban

A Basedow-kór kezelése Gyógyszeres kezelés Radiojód kezelés Műtét A klinikai kép, az EOP társulása, a pajzsmirigy mérete, göbössége, substernalis terjedése, a beteg életkora, a korábbi terápiás próbálkozások, a beteg compliance-e, a terhesség tervezése és a recidiva alapján döntünk a legmegfelelőbb kezelésről

Gyógyszeres kezelés Thyreostatikum Tiamazol (Metothyrin) 3x10-1x5 mg Propylthiouracil (Propycil) 4x100-2x25 mg (terhesség, szoptatás) Lithium karbonát (Liticarb)3x500-1x250 mg (speciális indikáció) A thyreostatikus kezelést az euthyreoid állapot elérését követően legalább egy évig folytatjuk

Mellékhatások Allergiás bőrtünetek Vérkép eltérések Hepatotoxicitás Vasculitis SLE-szerű tünettan Pyoderma gangrenosum Pneumonitis Pancreatitis Ízérzés és szaglás zavara

Incidencia Allergiás reakció: 3-12% Granulocytopenia: 1,6% Bőrkiütés:4,3% Pruritus:2,2% Urticaria: 0,5 % Granulocytopenia: 1,6% Agranulocytosis:0,4 % Hepatotoxicitás: 0,1-1,2% Chevalley J és mtsai. J Clin Endocrinol Metab 14:948, 1954. Amrhein JA és mtsai. J Pediatr 76:54, 1970. Wiberg JJ és mtsai. Ann Intern Med 77:414, 1972. Tajiri J és mtsai. Arch Intern Med 150:621-624, 1990.

Mellékhatások gyakorisága a spontán jelentés alapján 1963 és 2003 között vizsgálták a jelentett mellékhatásokat Angliában Agranulocytosis és neutropenia gyakoriság – carbimazol:29,1/1 M recept, PTU:79,9/1 M recept – OR a PTU-ra 2,75 Az agranulocytosis kialakulásáig eltelt medián idő: 30 nap A betegek medián életkora: 51 év (Graves-kór jelentkezése medián 35,5 éves korban) Medián napi dózis: carbimazol: 40 mg, PTU: 300 mg A halálozás >65 év esetén magasabb (13,8% v. 1,2%) Idősebb korban általában gyakoribb a gyógyszer-indukált agranulocytosis. Pearce SHS. Clinical Endocrinology (2004) 61, 589–594

Methimazol és propylthiouracil mellékhatások összehasonlítása Graves-kór kezelése során N=371 Nakamura H és mtsai. JCEM 92:2157–2162, 2007

Agranulocytosis – abszolút neutrofil szám <500/ul Immun mechanizmus valószínű A lymphocyták reaktivitása (LTT) in vitro is kimutatható Az anti-neutrofil antitestek a vizsgált esetekben pozitívak voltak 15398 kezelt betegből 55 esetben (0,35%) alakult ki agranulocytosis, ezek 80%-a rutin vérvétel során diagnosztizálható volt Nem tisztázott, hogy a gyógyszer-indukált neutropenia és az agranulocytosis folyamatos átmenetet képez, vagy két külön entitás. Általában csak a granulocyta vonal érintett, de aplasticus anaemiát is közöltek A mortalitás 16%-ról 5 %-ra csökkent Tajiri J és mtsai. Arch Intern Med 150:621-624, 1990.

Agranulocytosis - kezelés A thyreostaticum azonnali elhagyása Széles spektrumú antibiotikum (Pseudomonas!) G-CSF – csak rossz prognosztikai faktorok esetén? Steroid (?) FUKATA S és mtsai.Thyroid (1999) 9:29-31.

Agranulocytosis - rossz prognosztikai faktorok Életkor > 65 év Neutrofil szám <0,1x109/l Súlyos infekció Súlyos társuló betegség Kórházi felvétel szükségessége a láz jelentkezésekor A csontvelő alapján elhúzódó neutropenia várható Garbe E Expert Opin. Drug Saf. (2007) 6(3):323-335.

Agranulocytosis - megelőzés A betegek felvilágosítása az agranulocytosis tüneteiről és a sürgős vérkép ellenőrzés szükségességéről Rutin vérkép ellenőrzés (2 hetente) a kezelés első 3 hónapjában (vitatott) Kisebb kezdő dózis

Vasculitis antineutrophil cytoplasmaticus antitest (ANCA)-asszociált főleg Propycil mellékhatásaként írták le A Propycil akkumulálódik a granulocytákban és a myeloperoxidázhoz kapcsolódik, megváltoztatva annak szerkezetét (anti-MPO, p-ANCA) Anti-PR3 (proteináz 3, c-ANCA) antitest is gyakran észlelhető 2 éven túli kezelés esetén gyakoribb

PTU-indukált ANCA pozitivitás 56 PTU-kezelt betegből 21 esetben találtak anti-MPO antitestet (37,5%) MMI szedő és kezeletlen betegek negatívak voltak Az anti-MPO pozitív betegek aránya növekedett a PTU kezelés idejével, de nem korrelált az életkorral, nemmel és az anti-TPO antitest titerrel 12 beteg tünetmentes volt, 9 betegnél myalgia, arthralgia volt megfigyelhető, 3 betegnél agranulocytosis vagy neutropenia jelentkezett Sera N és mtsai Thyroid. 2000 Jul;10(7):595-9.

PTU-indukált p-ANCA pozitív pyoderma gangrenosum A beteg 6 éve szedett napi 150 mg PTU-t. Seo JW és mtsai. Ann Dermatol 22(1) 48-50, 2010.

Teendők PTU-indukált autoimmun szindróma esetén A PTU elhagyása Kombinált immunszuppresszív kezelés csak vitális szervérintettség esetén Fenntartó kezelés általában nem szükséges A hyperthyreosis végleges megoldása, átmenetileg methimazol adható

Májkárosodás Toxikus hepatitis Propycil kezelés után – több betegnél ismételt expozíció után észlelték Cholestasis, icterus Metothyrin mellékhatásaként A PTU indukált súlyosabb, de mindkét forma fatális lehet Sikeres májtranszplantációról beszámoltak Weiss M és mtsai. Arch Intern Med 140:1184-1185, 1980. Williams KV és mtsai. J Clin Endocrinol Metab 82:1727-1733, 1997.

PTU-indukált májkárosodás 28 betegből 7 esetben halállal végződött Az LTT 5/9 esetben pozitív volt 3 beteg kapott steroid kezelést 2 sikeres transzplantáció A betegek 30%-a gyermek volt Gyermekkorban a transzplantációt igénylő májkárosodás esélye 1:2000, felnőttkorban 1:10000

Javaslatok a PTU-indukált hepatotoxicitás kezelésére Szignifikáns (>2x ) transzamináz emelkedés esetén a PTU azonnali elhagyása Szoros követés, mert a májfunkció tovább romolhat a hyperthyreosis kezelése (radiojód, plazmaferezis, műtét) A PTU visszaadása ellenjavallt A májfunkció normalizálódása után MMI megpróbálható

Radiojód kezelés Dózisszámolás vagy fix dózis alapján Súlyos hyperthyreosis esetén nem végezhető, mert a beteg krízisbe sodródhat A kezelés hatása 2-6 hónap alatt alakul ki, sze. addig thyreostatikum adható Ellenőrzés a kezelés után 1, 3, 6 és 12 hónappal, sze. gyakrabban A kezelés hat hónap múlva ismételhető Kezelést igénylő EOP esetén nem javasolt, mert a szemtünetek romlanak a radiojód után Enyhe, inaktív EOP esetén adható radiojód, de a súlyosbodás megelőzésére steroid javasolt

Hogyan készítsük elő a Basedow-kóros beteget a műtétre? A műtét euthyreoid állapotban történjen Ez általában Metothyrin/Propycil előkezelést jelent Lugolozás szükséges, ha nem sikerült elérni a normális pajzsmirigy hormonszinteket (csak minimális kompromisszum, FT4<30, FT3<10) Mások minden hyperthyreotikus beteget előkezelnek Lugol oldattal, mert csökkenti a pajzsmirigy vérteltségét Figyelni kell a postoperativ hypothyreosis elkerülésére, mely jelentősen rontja az EOP-t.

Az EOP kezelése Megelőzés Dohányzás elhagyása Az euthyreoid állapot elérése és fenntartása (TSH az alsó tartományban) Az autoimmun folyamat erélyes immunszuppresszív kezelése Infusios steroid kezelés (10 hét heti 1x500mg, 10 hét 1x250 mg Medrol) Per os steroid Retrobulbaris irradiáció (20 Gy 10 ülésben, mindkét orbitára) Lokális szemészeti kezelés Orbita dekompressziós műtét (csontos dekompresszió, lipectomia) Szemizom, szemhéj korrekciós műtét

Thyreotoxikus krízis A thyreotoxicus krízis a súlyos, többnyire kezeletlen Graves-Basedow kór végső stádiuma, mely kezelés nélkül néhány napon belül a beteg halálához vezet.

A thyreotoxikus krízis tünetei Nagyfokú hypermetabolizmus Adrenerg hyperreaktivitás Súlyos hyperthyreosis tünetei Hányás Hasmenés Láz, hyperpyrexia Zavartság Súlyos tachycardia, gyakran pitvarfibrillatio Szívelégtelenség Tachypnoe, légzési elégtelenség Polyuria majd oliguria, urea emelkedés Dehydratio Icterus Psychiátriai kórkép mániás fázisára emlékeztető viselkedés delírium, vagy somnolentiától kómáig terjedő tudatzavar

Kiváltó tényezők Az átmenet a súlyos hyperthyreosis klinikai képéből a thyreotoxicus krízisbe folyamatos. Gyakori kiváltó okai az általános anesztéziában végzett műtét, pajzsmirigy- és nem pajzsmirigy műtét egyaránt Trauma Radiojód kezelés Jódtartalmú gyógyszerek vagy kontrasztanyagok Infectiok Szülés Az esetek egy részében a precipitáló tényező nem deríthető ki.

A thyreotoxicus krízis kezelése Hormonelimináció : a legsúlyosabb esetekben plazmaferesis A hormontermelés csökkentése: Thyreostatikumok a hormontermelés gátlására: tiamazol 4 x 20 mg iv. inj. vagy tabl. Propylthiouracyl 4 x 100-200 mg iv. inj. vagy tabl. Anorganikus jód vagy lithium a hormonkiáramlás gátlására: NaI 2 x 1000 mg infúzióban Lugol oldat 4 x 20 csepp (6.3 mg/csepp = 504 mg/nap) Lithium 1-1,5 g/óra tabl

A thyreotoxicus krízis tüneti kezelése Béta-blokkoló Corticosteroid Antibiotikum Szedálás Hőmérséklet-csökkentés Thrombosis profilaxis A folyadék-, elektrolit háztartás rendezése Oxigén adása Táplálás

Jódszükséglet a terhesség alatt A terhesség során a jódszükséglet kb. 50%-kal növekszik Évente a világon 38 millió újszülöttet érint a jódhiány A fejlett országokban a mérsékelt jódhiány következményeivel kell számolni Az ajánlások szerint az optimális jódbevitel terhességben naponta 250 ug, ezért a mérsékelten jódhiányos területeken napi 150 ug jodid szedését javasolják A jódbevitel ne haladja meg a napi 500 ug-t Az optimális jódellátottságot a 150-250 ug/l közötti vizelet jódürítés tükrözi

A terhességi jódhiány következményei A jódhiány hosszú távú következményeit tekintve a magzat neuro-psycho-intellektuális fejlődésének potenciális károsodása a legsúlyosabb A jódhiány betegségek populációs szinten károsodott reprodukciós képességet eredményeznek - jódhiányos területeken magas a spontán vetélés, a halvaszülés aránya és fokozott a perinatális és csecsemőhalandóság.

A pajzsmirigy hormonok hatása az idegrendszer fejlődésére Morreale de Escobar et al. JCEM. 85:3975-3987, 2000

Anyai thyroxin szint és magzati agyfejlődés Az agyfejlődés szempontjából az anyai T4 szintnek van döntő szerepe A T4 szint 70%-os csökkenése már kimutatható károsodást okoz a neuronok migrációjában Az agyfejlődés T4 érzékeny időszaka emberben a 6-24 hét közötti időszaknak felel meg A vulnerábilis fázisban a hypothyroxinaemia irreverzibilis agykárosodást hoz létre. Morreale de Escobar et al. JCEM. 85:3975-3987, 2000

Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) 1040 anya-gyermek pár Első trimeszteri vizeletminta a gyermek 8 éves korában mért IQ teszt valamint 9 éves korban végzett olvasási teszt eredménye rendelkezésre állt Jó jódellátottságúnak tekintették, ha a vizelet jód 150 ug/g creatinin felett volt A jódhiányos gyermekeknek szignifikánsan alacsonyabb volt a verbális IQ-ja, az olvasás pontossága és az olvasott szöveg megértése A terhes anyák jódhiánya fontos közegészségügyi kérdés (a UK-ben) Bath SC és mtsai Lancet 2013; 382: 331–37

A jódhiány átlagosan 7.4 IQ pont veszteséget okoz a gyermekek 5 éves koráig Bougma K és mtsai Nutrients 2013, 5, 1384-1416; doi:10.3390

7190 kismamát vizsgáltak a 4-8. terhességi héten Mi az optimális jódbevitel és a biztonságos bevitel felső határa koraterhességben? – kínai tanulmány jó jódellátottságú területen 7190 kismamát vizsgáltak a 4-8. terhességi héten Az optimális jódürítés 150-250 ug/l között volt, itt volt a legalacsonyabb a hypothyreosis, subclinicus hypothyreosis és izolált hypothyroxinaemia előfordulása Ebben a tartományban volt a legalacsonyabb a Tg szint és az antitest pozitivitás Shi X és mtsai J Clin Endocrinol Metab 100: 1630–1638, 2015

Mi az optimális jódellátottság koraterhességben? Shi X és mtsai J Clin Endocrinol Metab 100: 1630–1638, 2015

Mi okozza a terhességi szövődményeket az autoimmun pajzsmirigy betegségekben? Az autoimmunitás bármely formája befolyásolja a reproduktív képességet Csökkenti a fertilitást Növeli a vetélési arányt Fokozza a szövődményeket a terhesség során A krónikus gyulladás és az anyai immunrendszer aktiválódása növeli a preeclampsia és a koraszülés esélyét A legtöbb betegben az autoimmun betegség és a kóros pajzsmirigy funkció egyidejűleg hat

Az anyai immuntolerancia zavara A normálisan működő anyai immunrendszer toleráns a magzattal szemben A termékenység már az autoimmun betegségek preklinikai stádiumában is csökken A tolerancia fenntartásához a magzati sejtek és HLA antigének anyai keringésben való jelenléte szükséges A korai vetélés a toleranciaindukció zavarának tekinthető, a preeclampsia és koraszülés pedig az immuntolerancia késői zavarának

A pajzsmirigy ellenes antitestek és a terhesség kimenetele A pajzsmirigy ellenes antitest pozitivitás gyakori reproduktív korú nőkben Normális pajzsmirigy működésű antitest pozitív nőkben a vetélés valószínűsége közel 4x a kontroll populációhoz viszonyítva A koraszülés valószínűsége 2x nagyobb Az L-thyroxin kezelés csökkenti a vetélés és a koraszülés valószínűségét ?

A pajzsmirigy ellenes antitestek hatása in vitro fertilizáció és embrió transzfer során Az antitest pozitív csoportban szignifikánsan Alacsonyabb volt a fertilizációs arány Alacsonyabb volt az implantációs arány Ritkábban jött létre terhesség Nagyobb volt a vetélés aránya Zhong YP és mtsai. Int J Med Sci. 2012;9(2):121-5.

Weetman, A. P. Nat. Rev. Endocrinol. 6, 311–318 (2010);

Postpartum thyreoiditis Definíció: autoimmun thyreoiditis de novo jelentkezése az első postpartum évben Valójában csak a diagnózis új, Hashimoto thyreoiditisben 50%-ban kell számítani kialakulására Felmerült a CTLA-4 gén SNP-k befolyásoló szerepe Minél magasabb az antitest titer, annál nagyobb az esélye Incidencia 5,4%, gyakoribb, ha egyéb autoimmun betegség is fennáll Típusos három fázisú lefolyás, de gyakran már csak a hypothyreosist észleljük Permanens hypothyreosis 20-40%-ban alakul ki (?) A szelénpótlást egy vizsgálatban hasznosnak találták, ezt még meg kell erősíteni Stagnaro-Green A J Clin Endocrinol Metab 97: 334–342, 2012

De Quervain thyreoiditis - szezonalitás Nishihara et al. Inter Med 47: 725-729, 2008

De Quervain thyreoiditis -klinikai jellemzők Nishihara et al. Inter Med 47: 725-729, 2008

De Quervain thyreoiditis - etiológia Vírusfertőzés Mumps Influenza Kanyaró EBV Coxsackie Adenovirus A fogékonyság genetikailag meghatározott HLA-Bw35 a betegek 72%-ában Biológiai terápiák, vakcináció után, immunszupprimált betegen is leírták

De Quervain thyreoiditis - tünetek felső léguti hurutot követően 2 héttel láz fül felé sugárzó nyaki fájdalom kifejezett általános tünetek hyperthyreosis jelei (50%) duzzadt, tömött pajzsmirigy (a két lebeny érintettsége különböző lehet) nyomásérzékenység

De Quervain thyreoiditis - diagnózis klinikai kép We extrém gyorsult a jódfelvétel igen alacsony (scan nem készíthető) UH-on inhomogén, hypoechogén szerkezet Típusos 3 fázisú lefolyás típusos cytológiai kép (óriássejtek) fehérvérsejt szám normális vagy mérsékelten emelkedett

Göbös strúma - etiológia Családi halmozódás Konkordancia egypetéjű ikrek között Endémiás golyva: 80% Sporadikus golyva: 42% Konkordancia kétpetéjű ikrek között Endémiás golyva: 40-50% Sporadikus golyva 13%

Göbös strúma - etiológia A göbös golyva multifaktoriális eredetű, genetikai fogékonyság talaján, környezeti tényezők hatására fejlődik ki. A szóba jövő gének vizsgálata nem hozott egyértelmű eredményt (thyreoglobulin, TSH receptor, NIS, MNG-1) A két legfontosabb környezeti tényező a jódhiány és a dohányzás

Göbös strúma - epidemiológia Hiányzanak a teljes populációt vizsgáló, longitudinális tanulmányok, így nincs pontos adatunk a golyva incidenciájáról, prevalenciájáról, risk faktorairól és természetes lefolyásáról Annyit azonban tudunk, hogy a jódellátottság kis mértékű változása jelentős hatást fejt ki a pajzsmirigy átlagos volumenére, a golyva gyakoriságára és a göbméretre Ennek ellenére nem ismert, hogy mennyi az optimális jódellátottság, ami a legkisebb golyvafrekvenciát eredményezi

Göbös strúma - epidemiológia Whickham tanulmány (Anglia): golyvagyakoriság:15,5%, F:M=4,5:1 Göbös golyva F:5,3%, M:0,8% Framingham, Massachusetts:1% multinoduláris golyva Dánia: 15% - jó jódellátottság 22,6% - marginális jódhiány

A pajzsmirigy göb klinikai spektruma 1 cm alatti, UH-gal felismert göb hyperthyreosis Trachea kompresszió Malignoma

Diagnosztika A pajzsmirigy göbök méretének, számának és funkciójának klinikai megítélése nagy mértékben pontatlan A göbök értékelése során a legtöbb szakember ultrahangot használ A pajzsmirigy UH vizsgálata során nagy számú göb kerül felismerése, amelyek klinikai jelentősége nehezen értékelhető, számos szakmai, etikai és financiális kérdést vet fel

Diagnosztika Fizikális vizsgálat UH Pajzsmirigy funkció Vékonytű aspirációs cytológia Tc scintigraphia MIBI scan Nyelőcső passage + trachea légsáv CT

Vékonytű aspirációs biopszia Elsődleges szerepe van a pajzsmirigy göbök diagnosztikájában 50%-kal csökkenti a pajzsmirigy műtétek számát Nem alkalmas a follicularis neoplasiák differenciáldiagnosztikájára UH vezérlés mellett javult a diagnosztikus pontosság

A pajzsmirigy rosszindulatú daganatai Papillaris Follicularis Medullaris Anaplasticus Lymphoma Nem hám eredetű tumorok Áttétek

A papillaris pajzsmirigyrák jellemzői Tömött, véletlenül felfedezett terime Tok általában nem övezi Gyakran multifokális A nyirokcsomó metastasis az első jel lehet A nyaki és mediastinalis nyirokcsomók gyakran érintettek Felnőttek 40-60% Gyermekek 90% A betegek <5%-ának van távoli áttéte a diagnózis idején A tüdőmetastasis a leggyakoribb Papillary Thyroid Cancer. Characteristics. Approximately 80% to 90% of PTC cases are comprised of unencapsulated or partially encapsulated tumor nodules with poorly defined margins.1 Papillary thyroid tumors are typically firm and solid. They may be associated with a loss of differentiation that suggests an aggressive neoplasm in middle-aged or elderly patients.1 The tall cell variant is a more aggressive form of PTC compared with the standard PTC variety.1,2 It comprises approximately 10% of total cases2 and some of the tumors are composed of cells with oncocytic cytoplasm.1 Papillary thyroid cancer may present as a nodal enlargement and usually metastasizes in the neck and mediastinal lymph nodes.2 Fewer than 5% of patients have distant metastases at the time of diagnosis, and metastases most often appear in the lungs.2 References 1. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000. 2. Thyroid Disease Manager Web site. Available at: http://www.thyroidmanager.org. Accessed December 10, 2003.

A follicularis pajzsmirigyrák jellemzői Gyakoriságban a második Szolid, szoliter és általában encapsulált tumor <2 cm tumorméret alatt a metastasis kivételes A nyirokcsomó metastasis lényegesen ritkább, mint papillaris rákban Távoli metastasis a csontban, tüdőben és az agyban fordul elő A Hürthle-sejtes tumor agresszívebb lefolyású Follicular Thyroid Cancer. Follicular thyroid cancer is the second most common type of thyroid cancer, accounting for approximately 15% of all thyroid cancers.1 Its peak incidence is in the fifth decade of life in patients living in the United States and it occurs more frequently in women.1 Follicular thyroid cancer usually presents as a fleshy, solid, encapsulated mass that is sometimes focally fibrotic and calcified.2 These tend to be slow-growing tumors and are usually recognized prior to metastasis as a nodule in the thyroid gland.2 Follicular thyroid cancers with only minimal capsular invasion (minimally invasive FTCs) rarely spread to distant sites and are often cured with surgical resection. However, follicular cancers with widespread capsular invasion and/or vascular invasion are more likely to spread to the skeleton, lungs, brain, and other tissues.2 These neoplasms rarely spread to cervical lymph nodes.3 References 1. Thyroid gland disorders. Beers MH, Fletcher AJ, Jones TV, et al, eds. Merck Manual of Medical Information – Home Edition. 2nd ed. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 2003. 2. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000. 3. Detailed guide: thyroid cancer. American Cancer Society Web site. Available at: http://www.cancer.org/docroot/CRI/CRI_2_3x.asp?dt=43. Accessed December 10, 2003.

PTC incidenciája és mortalitása az USA-ban Jelenleg a 8. leggyakoribb daganattípus Morris LGT és mtsai Thyroid 2013, 23 (7):885-891

DTC incidenciája az USA-ban Nixon IJ és mtsai International Journal of Surgery 10 (2012) 618-623.

A PTC incidencia növekedésének előrejelzése Aschebrook-Kilfoy B és mtsai Ann Surg Oncol (2013) 20:2746–2753

A várható incidencia az emlő, tüdő, colorectalis és ovarium rákkal összehasonlítva

A pajzsmirigyrák incidenciája Európában a GLOBOCAN 2008-as adatbázis alapján Lukas J és mtsai Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Sep; 157(3):266-275.

Mortalitás/ incidencia Európában Lukas J és mtsai Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2013 Sep; 157(3):266-275.

GLOBOCAN 2012-es adatok Európa: incidencia: 52956 (1,5%-a az összes rosszindulatú daganatnak) mortalitás: 6334 (0,4%-a az összes rosszindulatú daganatnak) Magyarország: Incidencia: 686 (1,4%-a az összes rosszindulatú daganatnak) Mortalitás: 84 (0,3%-a az összes rosszindulatú daganatnak) RAI refrakter, áttétes v. helyileg előrehaladt betegek incidenciája 40-50 / év körül van

A DTC gyakoribb a betegek hozzátartozóiban Oakley GM és mtsai JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2013;139(11):1171-1174.

A DTC döntően a fiatal korosztályt érinti Ohio State Study, 1355 beteg 400 350 300 250 200 150 100 50 Papillaris Follicularis Betegszám < 10 10 - 19 20 - 29 30 - 39 40 - 49 50 - 59 60 - 69 70 - 79 80 - 90 Életkor a diagnózis idején Mazzaferri et al. AM J Med. 1994; 418 - 428

A DTC-t a magas túlélési és magas kiújulási arány jellemzi – élethossziglan gondozás szükséges 40 30 20 10 Kiújulás Halálozás Kumulatív százalék 0 10 20 30 40 Évek a diagnózis után 1355 1075 568 185 10 Veszélyeztetett betegek száma Mazzaferri et al. AM J Med. 1994; 418 - 428

Prognosztikai faktorok - 4187 beteg 35 éves követése Elisei et al. J Clin Endocrinol Metab, April 2010, 95(4):1516 –1527

Prognosztikai faktorok - 4187 beteg 35 éves követése Elisei et al. J Clin Endocrinol Metab, April 2010, 95(4):1516 –1527

Nem a nyirokcsomó áttétek száma, hanem a lokalizációja fontos a prognózis szempontjából A centrális kompartment nyirokcsomó áttétek jobb prognózisúak

A DTC kezelése és gondozása Elsődleges kezelés Műtét: near total vagy total thyreoidectomia Remnant ablatio radiojóddal, postterápiás scan TSH szuppresszió Gondozás Thyreoglobulin meghatározás (anti-Tg!) UH A relapsus kezelése Radiojód Műtét (radioguided surgery!) Radiojód refrakter áttétek esetén sorafenib kezelés

Remnant ablatio célja: total/near total thyreoidectomia után radiojóddal elpusztítani a maradék 1. ép pajzsmirigyszövetet, a követhetőség javítása céljából 2. okkult, mikroszkópikus tumorgócokat (?)

Érvek az alacsony kockázatúak rutin remnant ablatioja ellen 1. Egyébként is jó a prognózis 2. Nem bizonyított a prognózist javító hatása 3. Költségek, mellékhatások

1. Több vizsgálat negatív, mint amennyi a hatásosságot jelzi 2. Összességében a betegség specifikus mortalitás és általában a kiújulás nem ritkább, de a távoli metasztázisok kiújulása igen

Remnant ablatio, ha histológia nem nagy malignitású és N01, M0? ETA 20062 ATA 20093 T1a (<1 cm), komplett műtét Nem kell T1b-T2 (1-4 cm) „Valószínűleg indikált”, ha ”less than total thyroidectomy” „Válogatott esetben” Ha centrális nyirokcsomó kompartment disszekció nem történt vagy az okkult mikroszkópos metasztázist jelez:? Eur J Endocrinol 2006; 154: 787–803. Thyroid 2009; 19: 1167–214.

Remnant ablatio T1b-T2 (1-4 cm) NCCN 2012 Indikált: válogatott esetben, úgy mint: nagy malignitású histológia és/vagy N1 Nem indikált, ha: műtét utáni Tg <1 ng/ml és szcintigráfia negatív N Engl J Med 2012; 366:1663–74

Thyrogen (hrTSH) (vs. T4 szünet) Remnant ablatio módja Thyrogen (hrTSH) (vs. T4 szünet) 1100 MBq (30 mCi) (vs. 3700 MBq) Ablációs hatékonyság Ugyanolyan (84-92%) Mellékhatás Kevesebb N Engl J Med 2012; 366:1663–74 N Engl J Med 2012; 366:1674–85

selumetinib

RAI refrakter tumorok 18FDG-PET diagnosztikus és prognosztikus RAI refrakter áttétes betegekben 18-fluordeoxyglukóz felvétel jelzi a RAI kezelésre való rezisztenciát Ezek a tumorok agresszívebbek és a prognózisuk rosszabb.1 A RAI refrakter, áttétes betegek átlagos túlélése 2.5–3.5 évre becsülhető.2.3 RAI felvétel Nincs RAI felvétel 1. Pacini F, et al. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii110-vii119. 2. Durante C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2892-2899. 3. Robbins RJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):498-505.

Radiojód refrakteritás definíciója legalább egy lézió radiojód felvétel nélkül (kezdettől v. radiojód kezelés során veszti el jód felvevő képességét) vagy progrediált 1 éven belül radiojód kezelés után még fennálló betegség a kumulatív 600mCi (22 GBq) aktivitású radiojód adása után előrehaladott betegség, de radikális műtét nem lehetséges

Másodlagos végpontok: Fázis III DECISION vizsgálat: sorafenib vs. placebo előrehaladott pajzsmirigyrákban Helyileg előrehaladott vagy áttétes, radiojód- refrakter differenciált pajzsmirigy-rák Randomizálás Progresszió Progresszió Vizsgálat vége Sorafenib 400 mg napi 2x Crossover vagy folytassa a napi 2x 400 mg Sorafenibet N=190 Vizsgáló döntése Placebo N=190 1:1 Elsődleges végpont: Másodlagos végpontok: PFS (RECIST) OS, TTP, ORR, DCR, Biztonság Biomarkerek (explorációs) Független 8 hetenkénti radiológiai értékelés

DECISION vizsgálat When Jill redraws the KM curve, needs to put the superscript (*) more clear Jódrefrakter betegekben a sorafenib medián 5 hónappal növelte a PFS-t: Medián PFS 10,8 vs. 5,8 hónap, HR 0.59 (95% CI: 0.45–0.76) p<0.0001 A sorafenib 41%-al csökkentette a progresszió vagy halálozás kockázatát a kettős vak periódus alatt

PFS az alcsoportokban Az eredmények minden előre meghatározott alcsoportban a sorafenib kezelteknek kedveztek

DECISION cross-over korrigált adatok HR: 0.69 (95% CI: 0.49, 0.99) Még további utánkövetésre van szükség a végleges túlélési adatok meghatározásához

Jódrefrakter DTC betegek sorafenib csökkentett dózis szintek Kezelés jellemzői Medián kezelés hossz sorafenibbel: 10,6 hónap vs. 6,5 hónap Átlagos napi dózis 651mg, 81%-a az ajánlott 800mg-os dózisnak Adagolás megszakítás sorafenibbel 66% vs. 26% placebo Jódrefrakter DTC betegek sorafenib csökkentett dózis szintek Dózis szint sorafenib dózis Adagolás 800mg naponta 2x2 tabletta -1 600mg naponta 2 tabletta majd 12 óra múlva 1 tabletta -2 400mg naponta 2x1 tabletta -3 200mg naponta 1x1 tabletta

Gyakori TKI mellékhatások Bőrtünet Hasmenés Gyengeség, étvágytalanság Sebgyógyulási zavar

Követendő TKI mellékhatások teendő megjegyzés Hypertonia Kezelés: mint általában Hosszú QT, syncope EKG! vandetanib! Pangásos szívelégtelenség echokardiográfia Nephropathia proteinuria, bGFR követés Hepatopathia GOT, GPT követés pazopanib, sunitinib! Cytopenia vérkép követés Hypothyreosis TSH követés felszívódási zavar CYP 3A4 interakció gyógyszerlista!

sorafenib melletti bőrjelenségek placebo Kéz-láb reakció 72% 35%

sorafenib melletti bőrjelenségek placebo Kéz-láb reakció 72% 35% Kiütés, hámlás 30% 7%

sorafenib melletti bőrjelenségek placebo Kéz-láb reakció 72% 35% Kiütés, hámlás 30% 7% Alopecia 27% 3% Pruritus 19% 6% Bőrszárazság 11% 4% Flushing Bőr tumorok 21%

sorafenib melletti bőrjelenségek placebo Kéz-láb reakció 72% 35% Kiütés, hámlás 30% 7% Alopecia 27% 3% Pruritus 19% 6% Bőrszárazság 11% 4% Flushing Bőr tumorok 21% Cutaneous squamous cell cancers and keratoacanthomas in up to 21% of treated patients w BRAF inhibitors. Paradoxical mitogenic stimulation in cells lacking mutant BRAF has been hypothesized.

20 beteg 2 PR 5 SD Median túlélés: 3,9 hó Egy éves túlélés: 20%

MTC - általában Az összes pajzsmirigyrák 4%-a Az esetek 20-25%-a öröklött, a maradék sporadikus A 10 éves betegség specifikus túlélés az I., II., III. és IV. stádiumban 100, 93, 71 és 21%. A betegek fele III-IV. stádiumban kerül felismerésre Széles betegségspektrum az indolens, évekig stabil MTC-től az agresszív formáig A RET mutáció a sporadikus esetek 40-50%-ában mutatható ki.

Nyálkahártya neuromák

Postoperatív értékelés Calcitonin + CEA (2-3 hó múlva) Calcitonin mérhetetlenül alacsony – kontroll 6-12 havonta – 3% esély a kiújulásra Calcitonin < 150 pg/ml – nyaki UH Calcitonin > 150 pg/ml – lokalizáció: nyaki UH, nyaki, mellkasi CT, máj, csont MR, csontscan, FDG-PET

A tumor markerek jelentősége A calcitonin a perzisztáló vagy kiújuló betegség érzékeny markere A calcitonin a műtét után a betegek 55-66%-ában pozitív marad A CEA diagnosztikus értékét alacsonyabbnak tekintik – számos egyéb tumorban is emelkedett a CEA szintje Az alacsony calcitonin és magas CEA dedifferenciálódó betegséget jelez Mindkét tumormarker vizsgálata javasolt A képalkotó vizsgálatok az emelkedő tumor marker szint ellenére gyakran negatívak maradnak

Perzisztáló vagy kiújuló MTC Általában több szerv érintett A leggyakoribb a máj (45%), a csont (45%) és a tüdő (33%) áttét Ritkább az agyi (1-5%), bőr és emlő metastasis Általában a nyakon is perzisztál a tumor

A perzisztáló vagy kiújuló MTC kezelése – terápiás lehetőségek Sebészi eltávolítás Tirozin kináz gátló Külső sugárkezelés: nyak, mediastinum, agy, csont Radiofrekvenciás abláció: tüdő, máj Artériás kemoembolizáció: máj Szisztémás kemoterápia Doxorubicin-cisplatin :0-22% 5-fluorouracil, dacarbazin, streptozocin, cyclophosphamid, vincristine – max 20% Izotóp kezelés, radioimmunoterápia 90Y-DOTATOC, 131I MIBG 131I-anti-CEA antitest ORR:110 versus 61 hó

Tirozin kináz gátlókkal áttétes medulláris pajzsmirigyrákban végzett I-III. fázis vizsgálatok Szer Studyk száma Beteg-szám Remisszió (részleges) Stabilizálódás Progresszió-mentes túlélés sorafenib 2 24 ≈15% - sunitinib 31 ≈35% ≈44% pazopanib 1 14 7% 57% vandetanib 3 380 30% 53% ≥30.5 vs. 19.3 hónap cabozantinib 34 50% 44% Benefits of vandetanib treatment were in all subgroups, regardless of RET mutation status, progression rate and tumor burden. Partial responses to cabozantinib were observed regardless of RET mutation status, and in both treatment-naı¨ve patients and patients who had previously been treated with kinase inhibitors, suggesting that there is no cross resistance with other compounds.

Köszönöm a figyelmet!