Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az oralis antikoaguláns terápia laboratóriumi kontrollja.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Az oralis antikoaguláns terápia laboratóriumi kontrollja."— Előadás másolata:

1

2 Az oralis antikoaguláns terápia laboratóriumi kontrollja

3 Antikoaguláns terápia laboratóriumi kontrollálása Cél: Hatékony antitrombotikus kezelés Vérzésveszély nélkül Egyénre szabott dózis felállítása (egyéni reakciókészség, meredek dózis-válasz összefüggés) Egyéb lehetséges mellékhatások felismerése

4 Az orális antikoaguláns terápia Kumarin származékok: acenocumarol (Syncumar) warfarin (Marfarin) “Új” oralis anticoagulánsok: direkt trombin inhibítor: ximelagatran dabigatran

5 Hogy hat a syncumar? OH CH 3 R OH O2O2 CO 2 K vitamin-H2 O CH 3 R O O K-vitamin-epoxid K-vitamin K vitamin reduktáz K vitamin epoxid reduktáz kumarin CH 2 CO OH karboxiláz glutaminsav oldallánc O CH 3 R O CH 2 CH CC OO OH  -karboxiglutaminsav fehérje

6 K-vitamin függő faktorok T1/2 Antikoaguláns hatás ≠ antitrombotikus hatás Oka: az antitrombotikus hatáshoz főleg a FII, FX  kell ~ 50 h ~ 6 h ~ 24 h ~ 36 h ~ 8 h ~ 30 h

7 Kumarin necrosis

8 Warfarin és acenocumarol R és S enantiomerek racém elegyei: S forma aktívabb Farmakokinetika: ADME A: gyors felszívódás GIT-en, max cc. 90 perc múlva D: plazmafehérjékhez (albumin) kötődés M:máj, citokróm P450 rendszer S forma: CYP2C9, CYP3A4 (90%-ban oxidáció) R forma: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 (60%-ban oxidáció, 40%-ban redukció alkohollá) E: vese T1/2 (W):36-42h T1/2 (A):8-10h

9 Farmakokinetikát befolyásoló tényezők A: epesav kötő gyanták (  ) D: fehérjekötésből kiszorítás (nem jelentős, mert az elimináció is fokozódik) M: enzim induktor gyógyszerek (  ), CYP rendszer enzimeinek mutációi, hepatikus metabolizmust gátlók (  ) Farmakodinámiát befolyásoló tényezők -alvadási faktor szintézisre és lebontásra gyakorolt hatások: Exogén K-vitamin bevitel (zöldségek), széles spektrumú antibiotzikum kezelés (GIT flóra), zsírfelszívódási zavar, hyperthyreosis (alvadási faktor katabolizmus fokozódása), FIX propeptid mutáció - antitrombotikus kezelés

10

11

12

13

14 Extrinsic VIIVIIa + + Ca ++ TF Közös út Protrombin idő meghatározás Ca ++ TF

15 Protrombin idő meghatározás Aktivált faktor: FVII Modellezett kaszkádrész: extrinzik út Tromboplasztin Citráttal antikoagulált plazma

16 Tromboplasztin készítmények összetétele 1. Szöveti faktor (TF) - apoprotein - foszfolipid 2. Foszfolipid 3. Kálcium

17 Tromboplasztinok előállítás szerinti csoportosítása Állati eredetűek - szerveredet: agy, placenta - faj: humán, nyúl, patkány - egyéb alvadási faktor tartalma változó  extrinzik alvadási faktor érzékenység más - “slow vírus” fertőzés Rekombináns készítmények - TF gén klónozása, expresszálása=apofehérje - Relipidálás=foszfolipid rész - vírusmentes - alvadási faktor mentes - jól standardizálható (relipidálás még nem)

18 Protrombin idő meghatározás gyártó által megadott ISI: mechanikus koagulométer  pl.1,15 optikai koagulométer  pl. 1,20 optikai koagulométer  pl. 1,20 PI meghatározása manuális módszerrel: 50  l plazma Inkubálás 37 °C-on pl. 60 sec  l tromboplasztin munkaoldat (37 ° C-on előinkubált) Alvadási idő leolvasása sec-ban

19 PI meghatározás másodperc értékét befolyásoló tényezők - a méréshez használt reagens típusa - a használt koagulométer mérési elve (mechanikus vagy optikai (mechanikus vagy optikai) 1. minta 2. minta 3. minta KC Coag-a-Mate ACL

20 Protrombin idő kifejezési formái 1. Másodperc 2. INR= International Normalized Ratio (3. Protrombin aktivitás %)

21 Mi az INR? A protrombin idő olyan kifejezési formája, ami standardizálja a különböző tromboplasztinok eltérő kumarin érzékenységéből adódó különbségeket a stabilan beállított antikoagulált betegek esetén. INR= ( Beteg PI / Kontroll PI) ISI ISI= International sensitivity index

22 INR kiszámításának lehetőségei 1.Kontroll PI alapján:INR=(PR) ISI PR= beteg PI/kontroll PI Hátrány: Szükség van hemosztázis szempontjából normál mintákra (klinikai kontrollok?). 2. Kalibrációs plazma segítségével 100%-os protrombin "aktivitású" normál plazma alvadási idejének kiszámítása  PR  INR - elvileg helytelen 3.Különböző INR értékű plazma sorozatra 3. Különböző INR értékű plazma sorozatra történő kalibrálás alapján:  PI  INR (Dade-Behring, Trinity, Technoclone)

23 Mi az ISI? Egy a reagensen kötelezően feltüntetendő érzékenységi mutatószám. Képzése: International Reference Preparation (RBT/No= rabbit thromboplastin vagy BCT/No= human) Vizsgálandó PI reagens Minimálisan 20 normál és 60 Syncumar kezelt beteg mintáján összehasonlító PI mérések A méréseket célszerű nem azonos napon végezni, a normál mintákat duplán 2x logaritmusos ábrázolás mellett orthogonális regressziós egyenes meredeksége

24 ISI kalibrációs egyenes ISI (teszt reagens)= ISI IRP x slope Feltételek: A log PI-k közötti összefüggés lineáris Az egészséges és kumarin kezelt mintákkal kapott log PI értékekre állított egyenes folytatólagos Az egyenes körüli variabilitás az egyenes egész hosszában megegyezik Kieső pontok (3SD felett) Követelmény: koagulométer (típus) specifikus ISI megadása x z

25 Nemzetközi referencia tromboplasztinok

26 Az ISI és a PI ráta összefüggése ISI  : szenzitivitás csökken, inter-labor CV , ISI  : th-s tartomány szélesebb, ISI legyen 1,5 alatt!!!

27 Az orális antikoaguláns terápia kontrollálásánál ajánlott terápiás tartományok (Magyar Thrombosis Haemostasis Társaság ajánlása 2004) A trombotikus események megelőzésében és kezelésében kívánatos INR érték: Kivételek: - mitrális pozícióban lévő mechanikus műbillentyű - bármilyen típusú műbillentyű+ rizikófaktor - lupus anticoagulans - terápiás INR mellett kialakuló újabb thrombosis  INR:

28 Javasolt időtartam: 4-5 nap (heparin AT-III csökkentő hatása és a Syncumar késleltetett hatása miatt ) órával a Syncumar kezelés kezdete után PI, APTI Heparin elhagyható, ha az INR két egymást követő napon Heparin - Syncumar átállás

29 Tartós orális antikoagulálás -A kezelés első hat hetében 2 hetente, majd havonta PI -INR (APTI) - Gyakoribb ellenőrzés indokolt: instabil eredmények esetén adagolás változásakor kiegészítő gyógyszerezés változásakor egyéb megbetegedés esetén

30 Protrombin idő reagensekkel (tromboplasztinok) szembeni speciális követelmények PIVKA érzékenység (ISI‹1.5) Koagulométer és módszer specifikus ISI Extrinzik faktor érzékenység (30%) x hígításban legyen lupus érzékeny Heparin inszenzitivitás

31 Két reagens extrinzik út faktorérzékenységének összehasonlítása egyfázisú faktoraktivitás mérés során FII Reagens2Reagens1FV FVII FX

32 Két tromboplasztin heparin érzékenységének összehasonlítása Reagens 2 Reagens 1 Protrombin idő (sec) Heparin koncentráció (U/mL) Terápiás heparin koncentráció

33 Protrombin idő meghatározás fő indikációs területei Orális antikoaguláns terápia monitorozása hatékony antikoaguláns kezeléshatékony antikoaguláns kezelés vérzésveszély nélkülvérzésveszély nélkül Veleszületett és szerzett koagulopátiák szűrése Veleszületett és szerzett koagulopátiák szűrése Extrinzik út faktormeghatározásExtrinzik út faktormeghatározás Lupus anticoagulans diagnosztikájában (hígított tromboplasztin idő)Lupus anticoagulans diagnosztikájában (hígított tromboplasztin idő)

34 PI meghatározás további standardizációja 1. Tromboplasztin: alvadási faktor tartalom rekombináns készítmények relipidálására használt foszfolipidek összetételének standardizálása egységesen nemzetközileg elfogadott referencia készítmény 2. Egységesen nemzetközileg elfogadott standard plazma készítmény

35 Laboratóriumi monitorozás problémái -APS, LA+ betegek: chr aluladagolás veszélye! Megoldás: tromboplasztin kiválasztása, FII, FX aktivitás meghatározás, FX kromogén teszt -Inter-labor CV még mindig magas: ISI precizitása (manuális módszer vs koagulométerek), 3,2% vs 3,8% citrát, normál PI meghatározása Megoldás: INR kalibrátorok használata!

36 Egészséges és beteg plazmák (n=45) PI-ből kalkulált INR átlag értékek Reagens INR átlag (KK alapján) INR átlag (kal.görbe) Dade-Behring1,661,41 Stago1,753,51 Sigma1,701,76 Biopool1,66 1,69 (Sigma) Reaplasztin1,69 1,58 (Behring) 1,75 (Sigma)

37 y = x R = INR Reaplasztin INR Sigma INR értékek összehasonlítása kalibrátor plazma alapján Reaplasztin- Sigma

38 Jelenleg ismert POCT módszerek

39 POCT Problémák: készülék kezelése, reagensek, kontrollok, standardizáció Hozzáértő személyzetnek kontrollálni kell! “Antikoaguláns klinikák”

40 Ximelagatran -prodrug, melagatran az aktív forma: dipeptid, MW 430 Da -Reverzibilisen kötődik a trombinhoz, kompetitíven gátol  alvadási faktorok és thrombocyták trombin által történő aktiválása gátolt -kis méret  trombus belsejébe bejut  “clot-bound” trombin -Farmakokinetika: A: GIT rendszeren át gyorsan D: nem kötődik plazmafehérjékhez, hatás kiszámíthatóbb M: nem metabolizálódik E: vesén át ürülT1/2=3-5 h

41 Ximelagatran - laboratóriumi monitorozást elvileg nem igényel -nem figyeltek meg gyógyszer interakciókat -Phase III. -SORTIF II: 4,2%-ban GPT  (3X), ez warfarinnál nem fordult elő -THRIVE III: 6,4%-ban GPT , placebo kezelteknél ez 1,2% -a transzamináz emelkedés átmenetinek tűnik -Antidótum nincs (de rövid féléletidő, csak vesebetegeknél fontos)


Letölteni ppt "Az oralis antikoaguláns terápia laboratóriumi kontrollja."

Hasonló előadás


Google Hirdetések