Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A rák genetikai alapjai Rákos sejt, melyet az immunsejtek támadnak.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A rák genetikai alapjai Rákos sejt, melyet az immunsejtek támadnak."— Előadás másolata:

1 A rák genetikai alapjai Rákos sejt, melyet az immunsejtek támadnak

2 Az amerikai halálozási adatok, Heart Diseases631, Cancer559, Cerebrovascular diseases137, Chronic lower respiratory diseases124, Accidents (unintentional injuries)121, Diabetes mellitus 72, Alzheimer disease 72, Influenza & pneumonia56, Nephritis45, Septicemia34, Rank Cause of Death %

3 2009 A jósolt halálozási adatok különböző ráktípusokra (USA) Men 292,540 Women 269,800 26%Lung & bronchus 15%Breast 9%Colon & rectum 6%Pancreas 5%Ovary 4%Non-Hodgkin lymphoma 3%Leukemia 3%Uterine corpus 2% Liver & intrahepatic bile duct 2%Brain/ONS 25% All other sites Lung & bronchus30% Prostate9% Colon & rectum 9% Pancreas6% Leukemia4% Liver & intrahepatic4% bile duct Esophagus4% Urinary bladder3% Non-Hodgkin 3% lymphoma Kidney & renal pelvis3% All other sites 25%

4 A rák egy összefoglaló név azon betegségekre, ahol genetikai változás eredményeként egy sejt utódjai egy olyan populációt alkotnak, mely szabályozatlan osztódás révén a szerv működését gátolja. A tumorok lehetnek rosszindulatúak és jóindulatúak. Normális bélcsatorna Rosszindulatú daganat Jóindulatú daganat

5 A leggyakrabban a gyakran osztódó sejtpopulációkban fordul elő (epitéliális sejtek a bélben, a tüdőben és a prosztatában). Ritka formáiban a ráknak az amúgy nem osztódó sejtek indulnak osztódásnak (izom, ideg sejtek). Kb sejt egy emberben, egy emberöltőn keresztül egy sejt mutációja elegendő a rák kialakulásához. Három emberből egy szenved rákos megbetegedéstől az élete során.

6 Karcinogének: Sugárzás:gamma sugárzás UV röntgen sugárzás belélegezett anyagok:azbeszt dioxin cigaretta füst (nitrozaminok, benzo-pirén) mikrobiális:AflatoxinB1 (Aspergillus f., gabonamagvak, mogyoró, mogyorókrém) humán vírusok:Rous sarcoma vírus (1910) Hepatitis B humán papilloma vírus kémiai anyagok:aldehidek, formaldehid benzol származékok vinil-klorid, EMS stb.... A normális sejtek rákossá történő alakításában szerepe lehet sugárzásnak, kémiai mutagéneknek és bizonyos vírusoknak. Ezeket összefoglaló néven karcinogéneknek nevezzük. Karcinogének

7 Az AflatoxinB1 karcinogén hatása

8 Karcinogének A rák kialakulásának aránya a karcinogénnel (2-naftilamin) való fertőzés idejének arányában egy kémiai üzemben. A rák egy viszonylag hosszú periódus után jelenik meg. A leukémiás betegek robbanásszerű megjelenése 5 évvel az atombomba ledobása után volt Hiroshimaban és Nagasakiban.

9 A vírusfertőzöttek száma nagyobb, mint ahány dagantos eset regisztrált. Egyéb faktorok is szükségesek a rák kialakulásához: -Vannak közvetetten rákot okozó vírusok, pl a HIV. A HIV a segítő T limfocitákat roncsolja és a herpesz vírus emiatt tud támadni. -A hepatitis-C vírus krónikus májgyulladást okoz, amelyből könnyebben alakul ki a májrák.

10 A rák genetikai alapja A rákos folyamatok genetikai módosítás eredményeként alakulnak ki: -rákos sejtnek rákosak az utódsejtjei is -bizonyos vírusok rákos elváltozásokat indukálnak -mutagén anyagok és ionizáló sugárzás tumorképződést indukál -bizonyos rákos megbetegedések családi felhalmozódást, örökletességet mutatnak (retinoblastoma, vastagbélrák) -bizonyos ráktípusok (leukémia, lymphoma) kromoszóma rendellenességekhez köthetők Az 1980-as években tudták molekuláris módszerekkel a rákos elváltozásokat génekhez kötni. Általában több mutáció együttes jelenléte kell a rák kialakulásához.

11 Genetikai és epigenetikai faktorok a rák kialakításában Mutáció a DNS-ben A DNS hibás heterokromatinba csomagolása A DNS hibás metilációja

12 Epigenetikai faktorok a rák kialakításában

13 Egészséges sejtek érzékelik a szomszédos sejteket, kontakt gátlás a további osztódások megakadályozására. A kontakt gátlás hiányában a rákos sejtek folyamatosan osztódnak, ránőnek egymásra. Gyakran van szervezetlen citoszkeleton, abnormális kromoszóma szám-aneuploidok.

14 A rák és a sejtciklus A sejtciklus áttekintése a sejt morfológia, kromoszómaszám, időbeli eloszlás alapján. A sejtciklusban fontosak az ellenőrző pontok (G1,S,G2,M) melyek nem engedik a sejtet tovább a következő stádiumba hiba esetén.

15 A rák és a sejtciklus A sejtciklus mesterregulátorai a ciklinek és a ciklin függő kinázok és az azok lebontásást végző ubiquitin függő APC és SCF fehérje komplexek. Periódikus aktivításuk irányítja a helyes sejtosztódást. Hiba (DNS károsodás, orsó összeszerelődési hiba) esetén az ellenőrző pont aktivizálódik és a nem engedi tovább a sejtet a következő stádiumba.

16 A rák és a sejtciklus A sejt normális körülmények (sejtosztódást serkentő jel hiánya, kontakt gátlás) között a G1 fázisból a G0 nyugalmi fázisba megy. Aktív ellenőrző pont esetén a hibás sejtben beindul a programozott sejthalál mechanizmusa. Az ellenőrző pont hibája tovább kiengedi a sejtet és elkezd osztódni, hibákat halmozva fel.

17 A rák és a sejtciklus Az ellenőrző pontok hiányában a sejt mitózisba megy és hibákat halmoz fel. Centroszóma hibák (elvesztés vagy megsokszorozódás) tumoros sejtekben

18 A programozott sejthalál (apoptózis) és a rák A élőlényekben felhalmozódó hibás vagy szükségtelen sejteket a programozott sejthalállal távolítja el a sejt. Az apoptózis a felelős az ujjak közötti sejtek eltávolításáért

19 A programozott sejthalál (apoptózis) és a rák

20 A rák kivédésének egyik módja a hibás sejtek eltávolítása apoptózissal. Kezdő Kaszpázok Pro-apoptótikus jel végrehajtó Kaszpázok Kaszpáz kaszkád Apoptosis A programozott sejthalál (apoptózis) és a rák

21 Az apoptótikus útvonal előidézőkmódosítókvégrehajtókszubsztrátoksejtpusztulás. FADD. TRADD. FLIP. Bcl-2 family. Cytochrome c. p53. Mdm2. Kaszpázok. Sejtalkotó fehérjék. DNS. Növekedési faktor hiánya. Sejtadhézió elvesztése. Sugárzás, kemoterápia A rák kivédésének egyik módja a hibás sejtek eltávolítása apoptózissal.

22 A két fő apoptótikus útvonal Apoptosis Caspases Pro-apoptotic receptor Pro-apoptotic ligand Sejten kívüli útvonal Sejten belüli útvonal BAX BCL2 PUMA Stress Mitochondria

23 Két nagy géncsoportot azonosítottak a rák kialakításában: Onkogének: ezekben történt mutációk vagy epigenetikai módosítások aktívan beindítják a sejtosztódást (általában funkció nyeréses mutációk) Tumor szupresszorok: ezekben történt mutációk vagy epigenetikai módosítások miatt nem képesek a sejtosztódás gátlására (általában funkció vesztéses mutációk) A rák kialakulásában szerepet játszó géncsoportok

24 Tumor kialakulását előidéző retrovírus onkogének

25 Tumort indukáló retrovírusok és virális onkogének Az RNS vírusok a fertőzés után az RNS-üket használják templátnak a komplement DNS szintetizálásához, majd az beépül több helyre is a kromoszómákba. A DNS szintetizálását RNS-ről a reverz transzkriptáz enzim végzi. Az első daganatot előidéző vírus 1910-ben lett azonosítva csirkében a Rous sarcoma vírus. Rous sarcoma vírus 4 gént tartalmaz: -gag-kapszid fehérjéje a virionnak -env-burokfehérje -pol-reverse transzkriptáz -v-src-protein kináz, a plazma membránba épül be. v-src hiányában is képes fertőzni, de nem tud tumort indukálni. A v-src felelős a tumorképzésért. v-src képes foszforilálni a sejtciklust szabályozó fehérjéket. Virális onkogének viselkedhetnek, mint transzkripciós faktorok (v-jun, v-fos, v- myc).

26 A virális onkogénekkel homológ sejten belüli protoonkogének A v-src és a c-scr szerkezete és azok heteroduplex formálása Evolúcionárisan a v-src a c-src mRNS-éből alakulhatott ki retrovírusba épüléssel.

27 Hogyan azonosíthatók a rákos burjánzásért felelős DNS szakaszok -DNS izolálás és jelölés a rákos sejtekből -transzfektálás normális sejtekbe, beépülés -az onkogént tartalmazó sejt rákos burjánzást okoz. -rákos sejtek szelektálása és növesztése -DNS izolálás a rákos sejtekből és a gén meghatározása

28 A Ras fehérje szignálút és a rák kapcsolata Első azonosított onkogén a Ras gén volt. Normális Ras fehérje szignál útvonal 1. Sejten kívüli szignál indukálja a Ras fehérje aktivációját. 2. Ras- GDP  Ras-GTP 3. Az aktív Ras fehérje által szállított szignál eljut a sejtmagig 4. A sejtmagban transzkripciós faktorok aktiválódnak, melyek sejtosztódásban játszanak szerepet 5. Beindul a normális ellenőrzött sejtosztódás

29 1. Sejten kívüli szignál nélkül is a Ras fehérje aktív. 2. Ras-GTP formában 3. A mutáns aktív Ras fehérje által szállított szignál folyamatosan jut sejtmagba 4. A sejtmagban folyamatosan transzkripciós faktorok aktiválódnak, melyek sejtosztódásban játszanak szerepet 5. Beindul egy folyamatos, ellenőrizetlen sejtosztódás, mely rákos elburjánzáshoz vezet A Ras fehérje szignálút és a rák kapcsolata A folyamatosan aktív Ras gén onkogénként viselkedik. Egy kópia mutációja elegenedő az tumorképződés beindításához.

30 Kromoszóma átrendeződések és a rák Krónikus mieloid leukémia 22. kromoszóma hibájához köthető. Philadelphia-ban lett felfedezve, innen a név. Reciprok transzlokáció a 22. és 9. kromoszóma között. A 9. kromoszómás töréspont az c- abl onkogénben van a 22. kromoszómán pedig a bcr-ben. Fúziós fehérje keltkezik a bcr és abl-ről, amely tartalmazza a abl kináz doménjét és rákos burjánzást okoz. Az abnormális kináz aktivitás foszforilálja számos sejtciklusban szerepet játszó fehérjéket.

31 Reciprok transzlokáció szerepe a Burkitt’s lifóma kialakításában Reciprok transzlokáció a 8. kromoszóma és a 2., 14., vagy 22. kromoszóma között. A c-myc onkogén imunoglobulin nehéz lánc mellé kerül, mely a c-myc túltermelését eredményezi a B-limfocitákban, melyek rákos elváltozást mutatnak.

32 Tumor szupresszor gének Knudson hipotézise (two hit theory):bizonyos daganatok kialakulásához a tumor- szupresszor géneket érintő, két egymást követő mutációs esemény szükséges. A tumor szupresszor gének mutációi recesszívek, azaz két mutáns kópia kell a teljes funkcióvesztéshez, a tumor kialakulásához. Ebből az egyik általában már öröklötten jelen van, míg a másik csak egy vagy bizonyos szervekben alakul ki, így a korábbi heterozigóta állapot elvész, és a homozigóta mutáns tumor szupresszor gén miatt kialakul a daganat. Tumor szupresszorok: A sejtosztódás gátlásáért felelős gének. Ezekben történt mutációk miatt nem képesek a sejtosztódás gátlására (általában funkció vesztéses mutációk).

33 Örökletes rák típusok Knudson hipotézise igaznak bizonyult számos örökletes rák estetében. Minden esetben más tumorszupresszor gén érintett. Csupán egy 1%-a az összes ráktípusnak örökletes.

34 40% 60% A retinoblasztóma Ritka szembetegség, 1: élve születésre. Ratinoblasztóma gén egy tumorszupresszort kódol. Örökletes és sporadikus változata létezik.

35 Retinoblastoma retina scan a kemoterápia előtt és után

36 Rb gén esszenciális,105kDa fehérje. Mutáns Rb: retinoblasztóma, tüdőrák, hólyagrák, méhnyakrák, prosztatarák. Sejtciklus függő foszforilációja szabályozza az aktivítását. Az Rb szerepe a sejtciklus előrehaladásában

37 A Rb tumorszupresszor gén. A sejtciklus G1 fázisában kötődik a E2F transzkripciós faktorhoz. A kötött E2F fehérje nem képes beinditani a célgénjeinek a transzkripcióját Cyclin-CDK komplex foszforilálja pRB-t. A foszforilált Rb elengedi a kötött E2F fehérjét, ami így már kepes aktiválni a célgéneket. Az E2F célgénjei transzkripciós faktorok, melyek a sejtciklus előrehaladásában játszanak szerepet. A sejtek A G1 végén mennek keresztül a START ellenőrző ponton, belépnek a S fázisba és replikálják a DNS-üket. Beindul a sejtosztódás

38 A p53 A p53 (TP53) tumorszupresszor fehérje. Bizonyos DNS vírusok rákkeltő hatásának vizsgálata során lett felfedezve. Mutáns a p53 a Li-Fraumeni szindrómában szenvedőkben. Domináns mutáció miatt többféle daganat kialakulhat. Szomatikus mutációk gyakran találhatók a rákos szövetekben. p53 egy transzkripciós faktort kódol. A p53 fő fehérje doménjei TAD Transzkripciós aktivációs domén DNS kötő domén Oligomerizációs domén A p53 a sejtet ért stresszre válaszol. Normális sejtben alacsony az expressziója, majd károsodás (DNS) hatására expresszálódik és beindít egy kaszkádot, mely a sejtciklus gátlását vagy sejthalált eredményez.

39 TAD Transzkripciós aktivációs domén Rescesszív funkció vesztéses mutációk DNS kötő domén Oligomerizációs domén Domináns negatív mutációk A p53 A DBD mutációk meggátolják a DNS-hez való kötődését ezzel nem tudja a célgéneket aktiválni. A OD mutáns fehérje képes a vad típussal kapcsolódni, meggátolva a transzkripciós aktivítását a vad típusnak.

40 A p53 szerepe a DNS károsodásra adott válaszban DNS károsodásra a p53 aktív Sejtciklus megreked Transzkripciós faktorként elősegíti a p21 fehérje szintézisét. A p21 meggátolja a ciklin függő kinázok (CDK) aktivizálását. Az Rb fehérje CDK hiányában foszforilálatlan marad. A foszforilálatlan pRb gátolja az E2F transzkripciós faktort, mely nem segíti a célgénjei kifejeződését. E2F célgénjeinek hiányában a sejtciklus gátolt. Apoptótikus út Traszkripciós faktorként segíti a a BAX fehérje szintézisét. A BAX fehérje gátolja BCL-2 fehérjét, amely az apoptótikus út gatlója. A gátlás hiányában az apoptótikus út beindul és a sejt elpusztul.

41 A sejten belüli apotótikus út aktiválása a p53-as útvonalon keresztül Chemotherapy Radiotherapy Caspase 3, 6, 7 Apoptosis p53 BAX, BAK Sejten belüli útvonal BCL2, BCLX L, MCL1 Mitochondria SMAC/DIABLO p53 Caspase 9 DNA damage PUMA, NOXA p53 APAF1 Cytochrome c DNA damage IAP A programozott sejthalál beindítását célozzák meg a kemoterápiával és a sugárterápiával.

42 Az APC Az APC egy 310kDa fehérje (adenomatous polyposis coli). Az bél epitéliális sejtjeinke osztódásában, és diferenciálódásában van főleg szerepe. Hiányában a bél ujjszerű kitüremkedéseket képez, melyek nem differenciálódnak és folyamatosan osztódnak, polipokat képeznek. Az örökletes formája 1:7000, átlag életkor 42 év. Az APC a sejtciklust irányítja a B-cateninhez kapcsolódva. B-catenin kötő domén Oligomerizációs domén Bázikus domén

43 Az APC hatása a sejtciklusban A B-catenin egy szignál hatására szintetzálódik. A B-catenin komplexet képez a Lef és a TCF transzkripciós faktorokkal. A B-catenin transzkripciós faktor komplex bejut a magba és ott aktiválja a sejtciklust szabályozó géneket. Fiatal osztódó sejt, sejten kívüli szignál Érett sejt, nincs sejten kívüli szignál B-catenin komplexet formál az APC-vel B-catenin/APC komplex elindítja a a B-catenin lebontását.

44 A vastagbélrák kialakulása és az áttétképződés Normális bél epitélium Rendellenes bél epitélium Korai adenóma Átmeneti adenóma Késői adenóma Rákos daganat Áttétes vastagbél- rák Az APC tumorszupresszor gén inaktivációja A K-ras onkogén aktiválása A 18q tumorszup- resszor inaktivációja A p53 tumorszup- resszor inaktivációja További tumorszup- resszorok inaktivációja

45 A rák kialakulásához szükséges sejten belüli tényezők 1.A rákos sejtek képesek saját sejtosztódásuk és növekedésük fenntartására 2. A rákos sejtek kevésbé érzékenyek az osztódást gátló szignálutakra A sejtosztódást stimuláló szignál domináns a gátló szignál felett. 3. A rákos sejtek kitérnek a proramozott sejthalál, apoptózis elől Főleg a p53 hibájára vezethető vissza, nem képes a hibás sejtekben az apoptózist beindítani. DNS és kromoszóma hibák halmozódnak fel.

46 4. Korlátlan számú osztódásra képesek a rákos sejtek Egy normális sejt osztódásra képes. (kromoszóma vegéről telomer vesztés minden osztódás során) A genetikailag nem stabil sejt normális esetben elpusztul. A rákos sejtek nem pusztulnak el, tovább osztódnak és meg több hibát halmoznak fel, de a telomervesztést képesek kijavítani a telomeráz enzim aktivációjával. Képesek “halhatatlanná” tenni magukat. A rák kialakulásához szükséges sejten belüli tényezők

47 Angiogenezis Kicsi tumor -erek nélküli „szunnyadó” Nagy tumor -erekkel átszőtt -gyorsan növő, áttétképződésre hajlamos 5. A rákos sejtek kialakítják maguk körül a tápláló ereket  angiogenezis A sejteknek szükséges tápanyagokat az erek szállítják. A kezdődő tumorok lassan nőnek, nincs jó vérellátásuk, kevesebb tápanyag. A rákos sejtek képesek az érnövekedést  angiogenezist serkenteni a környezetükben. Ennek eredménye a daganat gyors növekedése. A rák kialakulásához szükséges sejten belüli tényezők

48 6. A rákos sejteknek megvan a tulajdonságuk, hogy más szöveteket is megtámadjanak és ott is daganatokat alakítsanak ki. Több mint 90%-a rákban meghalt betegeknek áttétképződés miatt hal meg. Áttétképződés: A rákos sejtek leválnak a daganatról és a véráramon keresztül más szervekben is kolóniákat képeznek. Ezek a másodlagos tumorok. Nehezen kezelhetők és követhetők.

49


Letölteni ppt "A rák genetikai alapjai Rákos sejt, melyet az immunsejtek támadnak."

Hasonló előadás


Google Hirdetések