Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

A komplement rendszer Akutfázis reakció Buzás Edit Genetikai,Sejt- és Immunbiológiai Intézet.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "A komplement rendszer Akutfázis reakció Buzás Edit Genetikai,Sejt- és Immunbiológiai Intézet."— Előadás másolata:

1 A komplement rendszer Akutfázis reakció Buzás Edit Genetikai,Sejt- és Immunbiológiai Intézet

2 A komplement rendszer Ősi puhatestűektől kezdve Több, mint 30 keringő illetőleg membránkötött fehérjéből áll Mindenütt megtalálhatók a szervezetben egymással kölcsönhatásban biológiailag aktív mediátorokat hoznak létre. Elsősorban a májban termelődnek, (de immunsejtek és hámsejtek is termelik) Kaszkádszerű működés

3 Nevezéktan Az első komplement komponens C1, a következő a C2….C9, B faktor, properdin A hasítási termékeket kis betűvel jelöljük (pl. C3a és C3b). Többnyire a b-vel jelzett a nagyobb és enzimatikusan aktív fragmentum (kivéve:C2a)

4 C3 C3a C3b B faktorBa + Bb H faktor I faktor

5 Aktiváció Proenzim Enzimatikusan aktív szerin proteáz

6 A komplement aktiváció Klasszikus út Lektin út Alternatív út C5b-C 9 C5b C5a (membrane attack complex) sejtkárosodás C3b C3a C3 konvertáz

7

8 C1q Vincent Racaniello, Bizonyos retrovirális felszínekhez, LPS-hez és Gram-negatív bakteriális felszínekhez.

9 IgG3 IgG (IgG 3, 1, or 2) IgM

10 Ch. 7

11

12

13

14

15

16 = klasszikus C3 konvertáz

17 Ch. 7

18

19

20 Classical pathway (animation)

21

22 Klasszikus aktivációs út baktérium C4 C2 C3 C5 C1qrs C4b C4a antitest

23 Klasszikus út C4 C2 C3 C5 C4b C4a C2a C2b C1qrs baktérium antitest

24 baktérium antitest Klasszikus út C4 C2 C3 C5 C1qrs C4b C4a C2b C2a C3b C3a

25 baktérium antitest C4 C2 C3 C5 C1qrs Klasszikus út C4b C4a C2a C2b C3b C3a C5b C5a Animation complete

26 Klasszikus út baktérium C6 C7 C8 C9 C1qrs C4b C2a C3b C5b C6 C7 C8 C9 antitest

27 A komplement aktiváció Klasszikus út Lektin út Alternatív út C5b-C 9 C5b C5a (membrane attack complex) sejtkárosodás C3b C3a C3 konvertáz

28 Lektin út MBL

29 Lectin pathway (animation)

30 Lektin út baktérium C4 C2 C3 C5 MBP C4b C4a

31 Lektin út baktérium C4 C2 C3 C5 MBP C4b C4a C2a C2b

32 Lektin út baktérium C4 C2 C3 C5 MBP C4b C4a C2a C2b C3b C3a

33 Lektin út baktérium C4 C2 C3 C5 MBP C4b C4a C2a C2b C3b C3a C5b C5a Animation complete

34 Lektin út baktérium C6 C7 C8 C9 MBP C4b C2a C3b C5b C6 C7 C8 C9

35 A komplement aktiváció Klasszikus út Lektin út Alternatív út C5b-C 9 C5b C5a (membrane attack complex) sejtkárosodás C3b C3a C3 konvertáz

36

37

38 Alternative pathway

39 baktérium B C5 C3b C3 C3a Alternatív út

40 baktérium B C5 C3b C3 C3a Bb Alternatív út

41 C5b C5a Alternatív út baktérium B C5 C3b C3 C3a Bb

42 baktérium C5b C3b Bb C6 C7 C8 C9 C6 C7 C8 C9 Alternatív út

43 Amplifikáció A C3 konvertáz egyidejűleg számos C3 molekulát köt és hasít C3b +C3a fragmentumokra - klasszikus: C4b2b - alternatív: C3bBb

44 Biológiai funkció Gyulladáskeltés: anaphylatoxinok (C3a és C5a): hízósejt degranuláció – Simaizom összehúzódás – hízósejt degranuláció mediátor felszabadulás (hisztamin, leukotriének) – Vasculáris változások: dilatáció, fokozott permeabilitás (ödema) – C5a leukocita adhézió és chemotaxis Opszonizáció: C3b, C3bi, C3d: (komplement receptorokhoz kötődve fokozza a fagocitózist) Keringő immunkomplexek eltávolítása Sejtlízis. membrán attack complex: C5b-C9

45

46 Membrane attack complex (MAC) Source:

47 Ch. 7 p. 175

48 A komplement aktiváció Klasszikus út Lektin út Alternatív út MBP C3 C1q [C4b2b] [C3bBbP] C3b, C3bi (opszonlzáció) C5b-C 9 C5b C5a (membrane attack complex) sejtkárosodás C3b anafilatoxinok C3a C3 konvertáz

49 Exogenic: infection, burn Endogenic: intensive local immunreaction tissue Blood vessel Secretion mast cell degranulation Gene expression

50 Immunkomplexek eliminációja C3b sterically blocks Fc- Fc interactions Transport by erythrocytes (CR1)

51 Ch. 7 p. 186

52 CR2 (CD21): a C3dg-vel opszonizált antigént köti a CR2-höz B sejteken: erős kostimulációs hatás. CR3, CR4: integrin receptorok iC3b-t kötnek és hozzájárulnak a fagocitózishoz, míg a CR3 tegyéb hatásokkal is rendelkezik. Komplement receptorok

53 Reguláció A klasszikus út gátlása. – C1 inhibitor (C1INA): plazmafehérje A C3 konvertáz gátlása: – Plazmafehérjék: I faktor – Sejtmembrán proteinek: - decay accelerating factor (DAF): - membrane co-factor protein (MCP):

54 Reguláció Anafilatoxinok inaktiválása: a C3a és a C5a hasítása révén – szérum karboxipeptidáz N (SCPN): A MAC gátlása: – Protectin (CD59): sejtasszociált fehérje

55 C1 inhibitor C4BP, I faktor, MCP CR1, H faktor, MCP C4BP, CR1, H faktor, MCP S protein HRF, CD59

56 Szabályozó fehérjék

57 KORAI ESEMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA KLASSZIKUS ÚT MBL ÚTALTERNATÍV ÚT Antigén-antitest komplex C1q, C1r, C1s C4 C2 MBL köt a mannózhoz MBL, MASP 1-2 C4 C2 C3 konvertáz Patogén felszín C3 B D

58 A korai komponensek hiányában nincs megfelelő opszonizáció: Az immunkomplexek nem eliminálódnak Immunkomplex megbetegedések, pl. SLE Komplement deficienciák

59 C5b C5 konvertáz KÉSŐI ESEMÉNYEK

60 A korai komponensek hiányában nincs megfelelő opszonizáció: Az immunkomplexek nem eliminálódnak Immunkomplex megbetegedések Gyenge fagocitózis bakteriális fertőzések Nincs késői komponens nincs MAC Rekurrens Neisseria fertőzések Komplement deficienciák

61 Komplementhiányos állapotok Korai komponensek: autoimmun betegségek Késői komponensek: pyogén bakteriális és Neisseria fertőzések A leggyakoribb veleszületett hiány: C2 C1Inh deficiencia: herediter angioneuroticus oedema DAF deficiencia: paroxysmalis nocturnalis hemoglobinuria

62 Eset: A 23 éves férfibeteg: két napja fennálló láz, fejfájás, nyaki merevség és elesettség 2 napon át. A lumbalpunctio fokozott liquor nyomást és zavaros liquort mutat (benne sok neutrofil, fokozott fehérjetartalom, csökkent glukóz, Gram neg diplococcus. A laboratóriumi vizsgálata a normál C5 szint 18%-át mutatja normál C2, C3 és C7 szint mellett. Intravénás antibiotikumra a beteg gyógyul.

63 Mi miatt lehet a beteg fokozottan érzékeny bakteriális meningitisre? Mi a kapcsolat a 3 komplement aktivációs út és a bakteriális clearance közt? A C2 hiány önmagában elegendő a bakteriális meningitisre való fokozott hajlam kialakítására? Miért?

64 Eset: A 14 éves lány esetében enyhe sérülést követően hosszú ideje fennálló duzzanat mutatkozik. Az elmúlt 2 évben 7x fordult elő, hogy intermittáló hasi fájdalma jelentkezett néha híg hasmenés kíséretében. A laboratóriumi vizsgálatok csökkent C4 szintet és normál C3 szintet igazoltak, míg a C1 inhibitor szintje a normál érték 20%-a volt.

65 Mi magyarázza a beteg tüneteit? Mi a C1 észteráz hatása a komplement rendszer szabályozásában? Milyen további gyulladásos rendszereket érint a C1észteráz inhibitor? Miért nincs a beteg fokozottan kitéve bakteriális fertőzéseknek?

66

67

68 MHC III génrégió: C3 konvertázok C4b C4a C2 B-faktor

69 Akutfázis reakció

70 ©Fülöp AK70 Összehasonlítás GyulladásAPRAPR AzonnaliKésőbbi Lokális v. szisztémásSzisztémás Általános A sérült, fertőzött szövet e lhatárolás a, A pathogének és sejttörmelék f elszámolás a, regeneráció beindítása. Homeosztázis helyreállítása, (gyulladás gátlása) Küszöb felett

71 ©Fülöp AK Progresszió (6-12 h*) Célsejtek: Endothel, Makrofág, Fibroblast, Keratinocyta, T H 2 Második hullám mediátorok: TNF , IL-1, IL-6, IL-8 Máj Csont- velő Zsír- szövet CNS Szisztémás akutfázis-reakció (APR) Akutfázis fehérjék Leukocytosis Lipid mobilizáció Hypothalamus Gyulladás

72 ©Fülöp AK72 A központi idegrendszer akutfázis-reakciója Gyulladásos citokinek  hypothalamus – Láz – Étvágytalanság –Aluszékonyság – Hipofízis -mellékvese Glukokortikoid szekréció

73 ©Fülöp AK73 gyulladásgátlás IL-6  Gátolja a citokintermelést (pl IL6), de fokozza a citokinreceptor expressziót A HPA tengely aktiválódás és a glukokortikoidok hatása

74 ©Fülöp AK74 Kortikoszteroid terápia Molekuláris hatás Élettani hatás

75 ©Fülöp AK75 A máj akutfázis reakciója (AFR)

76 Akutfázis proteinek Olyan fehérjék, melyek plazma koncentrációja hirtelen nő vagy csökken fertőzés avgy taruma esetén. Fertőzés/sérülés esetén a helyi gyulladásos sejtek (neutrofilek, granulociták és makrofágok) citokineket termelnek, melyek a keringésbe jutnak. A máj válaszképpen számos akutfázis proteineket termel.

77 Nature Reviews Immunology 10, (January 2010)

78

79

80 ©Fülöp AK80 Génexpressziós változások a hepatocitákban: Akutfázis plazmaproteinek (APP) Pozitív  – 1,5-2x cöruloplazmin, B-faktor, C3 – 2-4x haptoglobin, fibrinogén, AAT – 6-8x C1-inh. – x CRP, SAA Negatív  – 40-60% transzferrin, albumin, fibronektin

81 ©Fülöp AK81 Az APP-k funkciói véralvadás: fibrinogén opszonizáció: CRP (c-reaktív protein) –Autoantigének –Bakt. fertőzés (Streptoc. pneu. C- polisz.) –A magas CRP szint = 2-3 x koleszterin

82 ©Fülöp AK82 Proteáz gátlók: A2M ( 2 -makroglobulin) (pán- proteáz inhibitor), AGP ( 1 -savas glikoprotein), AAT ( 1 -antitripszin) Az APP-k funkciói Jobbra: AMG által bezárt humán plazmin.

83 ©Fülöp AK83 Gyökfogó: pl. Coeruloplasmin (ferroxidáz) Az APP-k funkciói

84 ©Fülöp AK84 Az APP-k funkciói Komplement komponesek –C3, C1-inh. Egyéb immunmodulátorok –haptoglobin (M aktiválást gátolja), AMG (IL-1 kötés) Szállítófehérjék –haptoglobin: hemoglobin (Fe) –SAA: lipoprotein, koleszterin (HDL része) Összefoglava –a szignálok lecsendesítése, a gyulladás csökkentése.

85 ©Fülöp AK85 Az APP-k mérése Módszerek – Vérsüllyedés (~ fibrinogén koncentráció) – Serum protein elektroforézis – CRP, SAA ELISA Jelentőség – Fertőzés kimutatása – Autoimmunitás – Terápia követése – Hemolitikus anemia (haptoglobin) Használhatóság – A gyulladásos citokinek gyorsabban változnak. – A APP-k az általános állapotot jobban tükrözik.

86


Letölteni ppt "A komplement rendszer Akutfázis reakció Buzás Edit Genetikai,Sejt- és Immunbiológiai Intézet."

Hasonló előadás


Google Hirdetések