Immunfarmakológia.

Az előadások a következő témára: "Immunfarmakológia."— Előadás másolata:

1 Immunfarmakológia

2 Terápiás szerek 1. Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID)
2. Kortikoszteroidok 3. Allergia elleni szerek 4. Citosztatikumok 5. Nem citosztatikus hatású immunoszuppresszív szerek 6. Egyéb gyulladásgátlók 7. Biológiai terápia

3 NSAID (Non steroid antiinflammatory drug
Szalicilátok (pl. Acetil szalicilsav) Pyrazolidinek (pl. Fenilbutazon) Ecetsav származékok (pl. Indometacin) Fenoxiecetsav származékok (pl. Diclofenac) Oxicamok (pl. Piroxicam, meloxicam) Propionsav származékok (pl. Ibuprofen) Egyéb (pl. Nifluminsav) Coxibok (pl. Celecoxib) Legfontosabb hatás az arachidonsav anyagcsere gátlása, elsősorban a ciklooxigenáz gátlásával a prosztanoid termelés felfüggesztése  gyulladás csökkentése Mellékhatások: peptikus fekély, erosiv gastritis-duodenitis

4 NSAID mellékhatások Gyomor-béltraktus: hányás, hasmenés, székrekedés, erosiok, ulceratio Máj: toxikus hepatitis Vese: vesefunkciók csökkenése, interstitialis nephritis KIR: fejfájás, tremor, depressio, psychosis Vérképző rendszer: csv depressio, hemolytikus anemia, vérzékenység Allergia: exanthema, asthma Egyéb: gyógyszerinterakciók

5

6 Ciklikus endoperoxidok 5-HPETE (hydroperoxyeicosatetraenoic acid)
Foszfolipid Arachidonsav Ciklikus endoperoxidok HPETE (hydroperoxyeicosatetraenoic acid) PG G2 Leukotrién A4 (prosztaglandinok, prosztaciklin, (leukotriének) thromboxánok) Foszfolipáz A2 5-Lipoxigenáz Ciklooxigenáz

7

8 Kortikoszteroidok Annexin 1 (lipocortin 1), secretory leukoprotease inhibitor (SLPI), IL-10

9 A kortizolt (hidrokortizont) ritkán és lokálisan alkalmazzuk
Szintetikus származékait, a predinizolont, metilprednizolont, triamcinolont, dexamethasont per os, parenterálisan vagy lokálisan

10 Antiallergikumok Antihisztaminok
H1 receptor antagonisták (pl. Claritin): bőrgyógyászati allergiás megbetegedések rhinitis allergica mellékhatás: aluszékonyság, koncentráló képesség zavara H2 receptor antagonisták: Cimetidin, Ranitidin, Famotidin- gyomor sósavszekréció gátlására Leukotrién gátlók asthma brochiale kezelésében

11 Citosztatikumok 1. Alkiláló szerek: DNS-hez kötődve gátolják a kettőződést: cyclophosphamid, chlorambucil (pl, Wegener granulomatosis, lupus nephritis) Legfőbb mellékhatás: csontvelő depresszió  thrombocytopenia, anaemia 2. Folsav antagonisták: Methotrexat 3. Purin antagonisták: Azathioprin (Imuran) 4. Pirimidin antagonisták: Leflunomid 5. Vinca alkaloidák: Vinblastin, Vincristin

12 Nem citosztatikus immunoszuppresszív szerek
Transzpantációs betegek esetében

13

14 Egyéb gyulladásgátlók
Elsősorban az RA bázisterápiájában: DMARD-ok (disease modifying antirheumatic drug): Aranyvegyületek Penicillamin Antimaláriás szerek Sulfasalazin Dapson Thalidomid

15 Biológiai terápia Vakcináció: onkogén vagy potencionálisan onkogén vírusfertőzések ellen (papillomavírus, hepatitis C virus) Toleralizálás: glatiramer acetát (Copaxone) L-Glu, L-Ala és L--Tyr-t tartalmazó random összetételű polimer – hasonlít az MBP-hez (Sclerosis multiplex) Citokin terápia és citokin antagonisták : Anakinra (Kineret- IL1 RA, Etanercept (Enbrel-TNFR fúziós protein) Antitest terápia IVIG Őssejt transzplantáció Génterápia

16 IVIG (Intravénás immunoglobulin) terápia
USA Food and Drug Administration(FDA) irányelvei: Minimum 1000 különböző humán donorból készült pooldifferent human donors. Mind a 4 IgG alosztály jelen legyen benne Az IgG min. 21 napig meg kell, hogy őrizze biológiai hatását Nem tartalmazhat HIV, hepatitis B és C pozitív mintát Olyan körülmények közt kezelendő, mely elpusztítja a vírusokat Primer immundiszfunkció esetén:  mg/testsúly kg 3-4 hetente Neurológiai és autoimmun betegségekben: 2 g/testsúly kg

17 IVIG

18 Immungenomika GWAS (Genome wide association studies): legalább SNP/genom analízise

19 Jelentőség

20 Az immunválasz lefolyása

21 Barrierek

22 barrier hámsérülés inflamresponse4.jpg” ábra alapján

23 az első percek, óra makrofág vérlemezkék komplement aktiválás NK C3 C3
reaktív oxigéngyökök NK IL-1 NO IL-6 TNF- IL-12 IL-8 vérlemezkék prosztaglandin, LTB4

24 Komplement aktiváció C9n Alternatív útvonal MBL útvonal Klasszikus
C1q (q,r,s) C3b  C3bB  C3bBb D factor C1r,s vagy MASP C4b, C2b C3b anaphylatoxins C4a, C3a, C5a C5b C6-8 C9n MAC (membrane attack complex)

25 az első órák makrofágok komplement aktiválás hízósejt C5a, C3a
NK IL-1 C5a, C3a IL-6 hízósejt IL-8 IL-12 TNF- Prosztaglandin, LTB4 Hisztamin, LTB4

26 az első órák makrofág A terület vörös, meleg, duzzadt fájdalmas
C3 komplement aktiválás C3 makrofág C3 C5a, C3a IL-1 IL-6 hízósejt NK TNF- IL-8 hisztamin, LTB4 IL-12 Prosztaglandin, LTB4 Hisztamin, LTB4 A terület vörös, meleg, duzzadt fájdalmas oedema

27 az első órák komplement aktiválás makrofágok hízósejt C5a, C3a
IL-1 IL-6 NK TNF- IL-8 IL-12 prosztaglandin, LTB4 Hisztamin, LTB4 oedema ér endothel

28 szelektinek gördülés erős adhézió diapedesis integrinek kemotaxis
IL-8, C3a, C5a kemotaxis Immunobiology. 5th ed. Janeway, Charles A.; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark. New York and London: Garland Publishing; c2001.

29 órákon belül IL1, TNF-alfa IL-6 láz

30 órákon belül IL-6

31 Akutfázis reakció IL-6 CRP, C3 , B faktor, SAA, süllyedés , stb
néhány óra IL-6 Akutfázis reakció CRP, C3 , B faktor, SAA, süllyedés , stb

32 órákon belül IL-1 IL-6

33 órák - egy-két nap neutrofil-makrofág infiltráció vándorlás
Langerhans sejt (éretlen dendritikus sejt) vándorlás Környéki nyirokcsomó neutrofil-makrofág infiltráció

34 necroticus vagy fertőzött sejt
kórokozó PAMP receptor dendritikus sejt Dendritikus sejt endogén aktivátorok necroticus vagy fertőzött sejt naív T sejt nyirokcsomó aktivált T sejt

35 A PAMP (pathogen assocated molecular pattern) receptorok közé tartoznak a Toll-szerű receptorok
rex.nci.nih.gov/RESEARCH/ basic/eib/segal.htm

36 kostimulációs molekula expresszió 
naív T-sejt immunológiai szinapszis érett dendritikus sejt

37 MHC-I (HLA-A,B,C) MHC-II (HLA DR, DP, DQ)

38

39 Sejt-közvetített Humorális

40 TH1 TH2 immunológiai szinapszis aktivált T-sejt effektor effektor
érett dendritikus sejt immunológiai szinapszis aktivált T-sejt TH1 TH2 effektor effektor memória memória IL-12, IFN-, TNF- IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 makrofág B-sejt

41 CD4+ T sejtek naiv CD4+ iTreg Treg Th1 Th2 Th17 TFh Th9 Th22

42 aktivált T-sejt CD8+ cytotoxikus T sejt effektor memória apoptózis
érett dendritikus sejt ha az antigén endogén úton prezentálódott (vírus, tumor) “cross-presentation” MHCI-gyel és II-vel is aktivált T-sejt CD8+ cytotoxikus T sejt effektor memória apoptózis Vírusfertőzött sejt

43 B-sejt kostimuláció a CR2-C3dg interakciója révén
Ag C3dg Immunobiology. 5th ed. Janeway, Charles A.; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark. New York and London: Garland Publishing; c2001.

44 B-sejtek proliferációja plazmasejtté differenciálódása
Nyirokcsomó Centrum germinativum B-sejtek proliferációja affinitás érése, plazmasejtté differenciálódása nyirokcsomó duzzanat B sejtek proliferá-ciója

45 Az effektor T- és plazmasejtek a gyulladás színhelyére vándorolnak.

46 egy-két hét plazmasejtek effektor T sejtek antitestek

47 Negatív kostimuláció a CTLA-4-en keresztül
naív T-sejt aktivált T-sejt antigénbemutató sejt antigénbemutató sejt Immunobiology. 5th ed. Janeway, Charles A.; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark. New York and London: Garland Publishing; c2001.

48 Antitest-feedback Fc II b receptor Ag B sejt

49 Regulatorikus T sejtek CD4+/CD25+ regulatorikus T sejtek
Tr1: IL-10-et termelő regulatorikus T sejtek CD4+/CD25+ regulatorikus T sejtek TH3 sejtek: TGF--át termelnek

50 Anti-idiotípiás antitestek hálózata
mcm/proj1_3.php ntri.tamuk.edu/immunology/ abproduction.html

51 4. Gátolják az antigén-antitest reakciót
3. Anti-antiidiotípiás antitestek: reagálnak az antigénnel 3. 3. 2. Anti-idiotípiás antitestek: gátolják az antigén - 1. antitest reakciót 2. 2. 1. 1. 1. 1. 1. Primer antitestek: reagálnak az antigénnel antigén

52 szolubilis mediátor kibocsátás

53 hetek-hónapok múlva A lokális gyulladás megszűnik, a helyi erek visszaalakulnak HEV-ből hagyományos postcapilláris venulákká

54 Hetek-hónapok múlva már csak a recirkuláló memória sejtek és antitestek emlékeztetnek a lezajlott fertőzésre B memória sejt T memória sejt