Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

1 Immunológiai alapú terápiák. 2 HATÁS MELLÉKHATÁS CÉL: A VÁLASZTOTT TERÁPIA HATÁSA FELÜLMÚLJA A MELLÉKHATÁSOKAT MEGOLDÁST HOZHAT A CÉLZOTT MOLEKULÁRIS.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "1 Immunológiai alapú terápiák. 2 HATÁS MELLÉKHATÁS CÉL: A VÁLASZTOTT TERÁPIA HATÁSA FELÜLMÚLJA A MELLÉKHATÁSOKAT MEGOLDÁST HOZHAT A CÉLZOTT MOLEKULÁRIS."— Előadás másolata:

1 1 Immunológiai alapú terápiák

2 2 HATÁS MELLÉKHATÁS CÉL: A VÁLASZTOTT TERÁPIA HATÁSA FELÜLMÚLJA A MELLÉKHATÁSOKAT MEGOLDÁST HOZHAT A CÉLZOTT MOLEKULÁRIS TERÁPIA

3 3 Célzott molekuláris terápia A kórosan működő / károsodott sejtekben jelen lévő és - a fiziológiásan működő sejtekből hiányzó - hibás molekuláris funkciók módosítása.

4 4 Célzott molekuláris terápia (CMT) előnyei 1.Növekvő szelektivitás 2.Specifikus célbajutás 3.Csökkent toxicitás (mellékhatások minősége, mennyisége intenzitása) (A CMT gyógyszereinek vérképzőszervi gátló hatása már elhanyagolható - hányinger, hajhullás stb. ritkán fordul elő.) 4.Kombinálhatóság (Az alacsony toxicitás miatt akár egyidejűleg, akár egymás után is adagolhatók citotoxikus szerekkel. Gyakorlati tapasztalat: a kombinációban nemcsak additív, hanem szinergista hatás is érvényesülhet (bevacizumab = anti-VEGF, gefitinib = EGFR inhibitor stb.) 5.Lokális, fokozott hatás

5 5 Immunterápia - immunmoduláció Kezelés az immunválasz módosítása révén AKTIVÁCIÓN ALAPULÓ IMMUNTERÁPIA (immunstimuláció) GÁTLÁSON ALAPULÓ IMMUNTERÁPIA (immunszuppresszió)

6 6 Immunstimulánsok Az immunrendszer működését serkentő gyógyszerek SPECIFIKUS NEM SPECIFIKUS Az antigén-specifikus immunválaszt fokozzák Pl. vakcinák antitestek Az immunválaszt fokozzák, de nem antigén-specifikus módon Pl. adjuvánsok és nem specifikus immunstimulátorok (pl. ösztrogén, D3 vitamin, …)

7 7 Immunszupresszorok Az immunrendszer működését gátló gyógyszerek ENDOGÉN EXOGÉN Pl. tesztoszteron; glukokortikoidok Immunszupresszív gyógyszerek Pl. szintetikus glukokortikoidok citosztatikumok antitestek

8 8 I. IMMUNTERÁPIÁVAL A DAGANATOK ELLEN

9 9 DAGANATOK GYÓGYSZERES KEZELÉSE Citotoxikus kezelés: a daganatsejt elpusztítása (a szomatikus sejtek tömeges pusztulásával jár) Citosztatikus kezelés: a sejtoszlás gátlása anélkül, hogy a sejtek végérvényesen elpusztulnának. (A daganat tehát később kiújulhat.) Célzott molekuláris terápia: a daganatsejtben jelen lévő és - a szomatikus sejtekből hiányzó - hibás molekuláris funkciók módosítása.

10 10 SEJT-ALAPÚ IMMUNTERÁPIÁK

11 11 Sejt-alapú immunterápiák 1.Adoptív transzfer - T sejt aktiváció in vitro 2.DNS-vakcináció - a tumorantigént kódoló DNS-plazmid segítségével váltanak ki tumorspecifikus T-sejt-választ. 3.DC vakcináció 4.Bispecifikus antitestek - A daganatsejtet és a tumort pusztító T- és NK- sejteket egyaránt felismerõ és így összekapcsoló „kettõs specificitású”, biotechnológiai úton elõállított ellenanyagok nagymértékben segítik célzottan elpusztítani a rosszindulatú sejteket. 5.Lokális immuntolerancia gátlása / megszüntetése

12 12 Adoptív transzfer T sejtek „begyűjtése” T sejtek módosítása: 1. In vitro aktiváció (IL-2; tu Ag) 2. Transzfektálás az optimális TCR-ral T sejtek klonális felszaporítása in vitro In vivo limfodepléció Aktivált T sejtek visszajuttatása

13 13 A betegséget okozó gén(ek) izolálása DNS vakcináció: immunizálás az antigént kódoló génnel Beültetés plazmidba A plazmidok bejuttatása a szervezetbe 1.A DNS beépül a gazdasejt genomjába 2.Transzkripció 3.Transzláció 4.Ag expresszió 5.Az immunrendszer aktivációja 6.Immunológiai memória

14 14 Monocyták izolálása perifériás vérből DC differenciáltatás in vitro a monocytákból Tumorsejtek izolálása Tumorantigének izolálása DC aktiváció in vitro: inkubáció tumorantigénekkel Érett, Ag prezentáló DC-k Az érett, Ag prezentáló DC-k Visszajuttatása a betegbe (Vakcináció) Beteg DC vakcináció

15 15 II. MONOKLONÁLIS ANTITESTEK A TERÁPIÁBAN

16 16 CDR régió egy kis ismétlés…..

17 17 Célsejt Y „Csupasz mAt” Y Toxin Y Gyógyszer Y * * Radioaktív izotóp Y Citokin Y Bispecifikus At Effektor sejt Y At-ligand Fúziós fehérje Immunválasz modulációDirekt citotoxicitás Monoklonális antitest (At) terápia Y Immunliposzóma Y Enzim

18 18 A monoklonális antitestek hatásmechanizmusai I. Ligand receptor Ligand Y A monoklonális At kötődése a receptorhoz megakadályozza a ligand bekötődését pl. anti-TNF  antitestek (Remicade; Humira) „CSUPASZ ANTITEST” pl. neutralizáló antitest sejt

19 19 A monoklonális antitestek hatásmechanizmusai II. gyógyszer előalak (hatástalan) célpont Y enzim A monoklonális At kötődik a célsejthez. A szervezetbe nem toxikus gyógyszer előalakot juttatnak be, amelyet az ellenanyaghoz kötött enzim aktív formává alakít át. kísérleti stádiumban van (nincs még forgalomban ilyen gyógyszer) „Antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT)” aktív gyógyszer (hatásos) toxikus hatás sejt

20 20 A monoklonális antitestek hatásmechanizmusai III. A monoklonális At kötődik a célsejthez. (Gyakorta: transzferrin receptor  anti- TR At fragmentumok) A liposzómák aktív gyógyszereket vagy a génműködést befolyásoló molekulákat, esetleg nukleotidokat szállítanak. A receptorhoz történő specifikus kötődés után a liposzóma tartalma közvetlenül a célsejtbe jut. pl. Matsumura (2004) have published the first clinical trial where doxorubicin encapsulated in pegylated immunoliposomes was administered to twentythree patients suffering from advanced or recurrent gastric cancer refractory to conventional therapy. szövetspecifikus gén-szuppresszió; gyógyszerbejuttatás célpont Y liposzóma aktív gyógyszerek nukleotidok szállítása sejt Immunliposzóma

21 21 Immunliposzómák 1.Elnyújtott hatás 2.Megváltozik a gyógyszer eloszlása a szervezetben 3.PEG (polietilénglikol) módosítással elérhető, hogy a MNP (mononukleáris fagocita rsz.) kevésbé vegye fel  hatékonyabb célba érkezés, elnyújott hatás, akkumuláció a kóros szövetben 4.Konjugáció monoklonális antitestekkel  irányított célbajuttatás (pl. anti-CEA; anti-AFP; anti-GAH) 5.In vivo génterápia (in vivo transzfekció)

22 22 Matsumura (2004) Phase I and pharmacokinetic study of MCC-465, a doxorubicin (DXR) encapsulated in PEG immunoliposome, in patients with metastatic stomach cancer Annals of Oncology 15: 517–525, 2004 MCC-465 is a newly formulated immunoliposome- encapsulated DXR. This liposome is chemically conjugated to PEG and the F(ab′)2 fragment of the human monoclonal antibody, GAH, which recognizes a cell surface molecule on various types of cancer cells. GAH = cancer-reactive human monoclonal antibody (Hosokawa).

23 23 A monoklonális antitestek hatásmechanizmusai IV. A radioaktív anyaggal konjugált monoklonális At kötődik a célsejthez  a sugárhatás közvetlenül a célsejtet károsítja. Leggyakrabban a sugárérzékeny limfómák kezelésével próbálkoznak. pl. Tositumomab: anti-CD20 mAt I (kevert  és  sugárzó (BEXXAR  ). Felezési idő: 8 nap). Follikuláris limfóma kezelésére használják. Radio-immunoterápia (RIT) célpont Y radioaktív anyag közvetlen toxikus hatás sejt „Egy lépcsős”„Két lépcsős” célpont Y radioaktív anyag sejt radioaktív anyag radioaktív anyag radioaktív anyag sztreptavidin biotin

24 24 BISPECIFIKUS ANTITESTEK granzim perforin Tumor Ag Y TUMORSEJT T vagy NK SEJT Effektor sejt marker tumorsejt apoptózis Blinatumomab (MT103): non-Hodgkin’s lymphoma és ALL kezelésére; Hatásmechnaizmus: CD19 – CD3 felismerés; (German-American company Micromet, Inc. és MedImmune fejlesztése) A bispecifikus monoklonális At összekapcsolja a célsejtet és az effektor sejtet az effektor mechanizmusok közvetlenül a célsejtet károsítják

25 25 A monoklonális antitest terápia veszélyei Egérben termelt ellenanyagok  1.Rövid távon: az életet veszélyeztető akut hiperreaktivitás (anaphylaxiás shock) 2.Hosszú távon: az egér immunglobulinokat felismerő humán ellenanyagok - HAMA - termelése (immunológiai memória!)  az ismételt beadás után gyors, akár a terápiás hatást megelőző elimináció Megoldás: 1.Humanizált monoklonális ellenanyagok előállítása (génsebészet) 2.At fragmentumok felhasználása: Hatóanyag: Fab régió (specifikus; kicsi, ezért jól penetrál, de az életideje csökken) Az Fc régió hiánya csökkenti az aspecifikus kötődést

26 26 -S-S- -SS- -S-S- -SS- Egér immunglobulinHumán immunglobulin Humanizált immunglobulin „CDR-beültetett” humanizált immunglobulin Humanizált monoklonális ellenanyagok

27 27 Monoklonális ellenanyag fragmentumok TELJES MÉRETŰ ANTITEST KÖNNYŰLÁNC KONSTANS RÉGIÓ (CL) KÖNNYŰLÁNC VARIÁBILIS RÉGIÓ (VL) NEHÉZLÁNC VARIÁBILIS RÉGIÓ (VH) NEHÉZLÁNC KONSTANS RÉGIÓ (CH) ANTIGÉN-KÖTŐ FRAGMENTUM EGYLÁNCÚ ELLENANYAG FRAGMENTUMOK (scFv)

28 28 Monoklonális antitestek a gyógyításban 1.daganatok 2.autoimmun kórképek 3.gyulladásos megbetegedések 4.szervátültetések

29 29 III. TERÁPIÁS FEHÉRJÉK A DAGANATOK ELLENI HARCBAN

30 30 Citokinek a daganatok kezelésében 1.Interferon  (Kaposi's sarcoma, CML, HCL) –MHC class I expresszió fokozása –tumor antigének és adhéziós molekulák expressziójának fokozása –Antiangiogenikus –Fokozza a B és a T sejtek aktivitását –Stimulálja a makrofágokat és a DC-ket, fokozza az FcR expressziójukat 2.Interleukin-2 (vese cc, melanoma, limfóma, leukémia) –Fokozza a T sejtek aktivitását 3.GM-CSF (BMT  csv repopuláció; melanoma monoterápia) –Stimulálja a monocita-makrofág sejtek képződését, kiáramlását a csontvelőből és az aktivitásukat 4.Interleukin-12 (vakcina adjuváns; metasztatikus vese cc, melanoma) –Fokozza az NK és T sejtek aktivitását –B sejt növekedési faktor

31 31 1.a tumorsejteken expresszálódó antigének módosítása  az immunogenitás fokozása 2.adjuvánsok alkalmazása 3.CTLA-4 blokád 4.Treg gátlás Daganatok kezelése a lokális immuntolerancia megváltoztatásával

32 32 Immuntolerancia kialakítása autoimmun és allergiás betegségekben Tolerancia indukció immunszuppresszió helyett, a transzplantációs kilökődés megelőzésére Az immuntolerancia áttörése daganatos megbetegedésekben és krónikus vírusfertőzésekben Tolerancia indukció immunológiai hátterű habituális vetélések megakadályozására Gyógyítás az immuntolerancia befolyásolásával

33 33 „Eddig a gyógyszert mozgattuk….”

34 34 most a sejtet: kemotaktikus drug-targeting

35 35 IV. Terápiás antitestek a reumatológiában

36 36 rheumatoid arthritis Szisztémás autoimmun betegségek: főleg kéz és láb kisízületeket érinti férfi nő arány 1:3

37 37 TNF RA-ben Synoviocita T sejt Makrofág Gyulladásos citokinek termelését fokozza Adhéziós molekulák expresszióját fokozza, leukociták ízületekbe vándorlását segíti Mátrix lebontó enzimek termelését fokozza, mely porc pusztuláshoz vezet TNFa

38 38 Állatmodellek TNF transzgenikus egér– súlyos destruktív arthritis Keffer J: EMBO J TNF blokkoló kezelés- jól működik állatmodellekben Williams RO: Proc Natl Acad Sci U S A TNF deficiens egér- fokozott hajlam fertőzésekre Marino MW: Proc Natl Acad Sci U S A. 1997

39 39 Az első megfigyelés, mely TNF blokkolás terápiás szerepe mellett szól RA-ben Brennan et al. Lancet 1989 Rheumatoid arthritises betegekből származó synoviális sejtek IL1 termelése gátolható TNF blokkolással

40 Albert Lasker Díj Marc Feldmann és Sir Ravinder Maini (Kennedy Intézet, London) A TNF blokkoló kezelés rheumatoid arthritisben és egyéb autoimmun betegségekben. TNF blokkolás számos humán klinikai vizsgálat szerint igen hatékony TNF blokkolás

41 41 TNF blokkolás infliximabetanerceptadalimumab részben egérszolubilis receptorhuman antitest anititest infúziósubcutansubcutan 3-5 mg/tts kg50 mg sc, hetente40 mg sc. hetente 6-8 hetente TNF blokkolás igen hatékony többek között rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticaban (magyarországon kb beteget kezelnek TNF blokkolóval)

42 42 TNF blokkolás és fertőzések számos baktérium, vírus, gomba fertőzés előfordulása nő TNF blokkolás során 10-20% összes infekció növeli a TBC rizikóját leggyakoribb felső légúti infekció ritkább fertőzések erysipelas (orbánc) ízületi és csont fertőzések húgyúti fertőzések hepatitis

43 43 B sejt aktiváció RA-ben Zhang, et al. J Immunol 2001;166:6-10 Rheumatoid arthritisben és SLE ben is B sejt aktiváció figyelhető meg B-cell activating factor (BAFF) másnéven B Lymphocyte Stimulator (BLyS)

44 44 B sejt depletáló monoklonális antitest: rituximab Monoklonális antitest human/egér Anti-CD 20 (B sejt marker) Hatásmechanizmus B sejt depléció Antitest dependent sejt mediált citolízis (ADCC) Komplement aktiváció Apoptózis

45 45 B sejt fejlődés rituximab a CD20 antigénhez kötődik (plazma sejthez nem kötődik) antitest szint jelentősen nem változik rituximab kezelés mellett 1. Roitt et al, eds. Immunology. 6th ed. Chapter Rituxan ® (Rituximab) PI. February 28, CD20 expresszió B-sejt érés során 1

46 46 T limfociták szintén terápiás célpontot képviselnek rheumatoid arthritisben

47 47 CTLA4 T extracelluláris domain IgG1 Fc fúzió- szolubilis CTLA4

48 48 CTLA4-IgG B7-hez kötődik, CD28-B7 kapcsolódást gátolva T sejt Antigén prezentáló sejt

49 49 Extracelluláris Intacelluláris Sejt membrán Abatacept szerkezete CTLA-4 (CTLA-4Ig) IgG1 IgG1 = immunoglobulin G1. Komplementet nem aktivál CTLA4=cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4; Ig=immunoglobulin. Linsley. J Exp Med 1991; 174(3): 561–9 Abatacept szolubilis fúziós protein -extracelluláris domain, human CTLA-4 -Fc, human IgG1


Letölteni ppt "1 Immunológiai alapú terápiák. 2 HATÁS MELLÉKHATÁS CÉL: A VÁLASZTOTT TERÁPIA HATÁSA FELÜLMÚLJA A MELLÉKHATÁSOKAT MEGOLDÁST HOZHAT A CÉLZOTT MOLEKULÁRIS."

Hasonló előadás


Google Hirdetések