Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

ANTIBIOTIKUMOK. Kemoterápiás index DTM = dosis tolerata maxima (toxikus) DCM = dosis curativa minima (hatásos) Kemoterápia : fertőző betegség vegyszeres.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "ANTIBIOTIKUMOK. Kemoterápiás index DTM = dosis tolerata maxima (toxikus) DCM = dosis curativa minima (hatásos) Kemoterápia : fertőző betegség vegyszeres."— Előadás másolata:

1 ANTIBIOTIKUMOK

2 Kemoterápiás index DTM = dosis tolerata maxima (toxikus) DCM = dosis curativa minima (hatásos) Kemoterápia : fertőző betegség vegyszeres gyógyítása Kemoterápiás index : mekkora a legnagyobb elviselhető adag és a legkisebb hatásos adag aránya. Kifejezi hogy mennyire alkalmas a vegyület a gyógyításra széles vagy szűk alkalmazási koncentráció intervallum DTM DCM minél nagyobb, annál jobb

3 1896 egy francia diák figyelt fel rá de ez feledésbe merült Alexander FlemingAlexander Fleming megfigyelte, ahogy egy gomba (Penicillium notatum) gátolta a staphylococcusokat (véletlenül benőtte a telepeket amíg Fleming nyaralt!?) Publikálta az eredményeket de később abbahagyta a kutatást mások is megfigyelték, de nem törődtek vele! Florey & Chain kristályosították először (1940) - közös Nobel díj 1945 első klinikai alkalmazás: 1942 II. világháború: 12-15% életet mentett Penicillin- az első antibiotikum

4 Selman Waksman - Streptomycin (1943) –hatásos minden Gram-negatív ellen –első antibiotikum, ami hatásos Mycobacterium tuberculosis ellen –a legsúlyosabb fertőzéseket pont ezek okozzák –Streptomyces griseus-ból vonták ki Nobel díj 1952

5 Az antibiotikumok aranykora FelfedezésElőállítás

6 AZ ANTIBIOTIKUM TERÁPIA ALAPELVEI

7 Az antibiotikum terápia alapelvei baktérium antibiotikum beteg rezisztencia !!! széles vagy szűk spektrum bakteriosztatikus vagy bactericid Per os vagy parenterális penetrációs képesség alapbetegség gyógyszer allergia terhesség, gyerekkor

8 Az antibiotikum terápia fajtái Célzott –antibiotikum érzékenységi teszt alapján Empírikus –tünetek, ill. szokások alapján –epidemiológiai adatok ismerete! S. pyogenes Profilaktikus –pl. bélműtétnél megelőző

9 Lehetséges mellékhatások allergia –penicillinek! –I típusú túlérzékenységi reakció (anaphylaxia) toxikus hatás –vese, máj, csontvelő - tetraciklin –halláskárosodás - streptomycin –csontok, fogak - chloramphenicol diszbakteriózis = normál flóra kipusztulása - chloramphenicol

10 Gyógyszer kombinációk A szer B szer A + B (antagonizmus) A + B (szinergizmus) Élő csíraszám / ml Idő (óra)

11 A kombinációs terápia célja szinergista hatás Sumetrolim: TMP + SMX Synercid: quinupristin + dalfopristin penicillin + gentamycin rezisztencia kiküszöbölése ß-laktám + enzim inhibitor polimikróbás fertőzés nem ajánlottnem ajánlott: ß-laktám + bakteriosztatikus szer!! Az aktívan szaporodó baktériumokra hat A baktériumok szaporodását gátolja

12 AZ ANTIBIOTIKUMOK HATÁSMECHANIZMUSAI

13 Lehetséges támadáspontok Sejtfal (peptidoglikán) szintézis [β-laktámok] –Sejtmembrán funkció Fehérje szintézis [pl makrolidok] Nukleinsav szintézis [pl rifampicin] –Fólsav szintézis –DNS szintézis –RNS szintézis SZELEKTÍV TOXICITÁS !!!

14 Sejtfal Sejt- membrán

15 I. Sejtfalszintézis gátlása (bactericid) Sejtfal biztosítja az ozmotikus nyomást Filamentáció lízis “Nyuszifülek”

16 I.1.  -laktámok A peptidoglikán láncok transzpeptidációját gátolja Fontos kérdések: –lehet per os adni? (sav stabilitás) –β–laktamáz (enzim-) stabilitás? –jó-e a Gram-negatívok ellen? (pl. Pseudomonas, Acinetobacter!) β–laktám gyűrű szerkezete: (nagyon érzékeny!)

17 I.1.1. Penicillinek természetes penicillinek, savérzékeny: penicillin G, V enzim stabil: methicillin, oxacillin (MRSA!!) amino-penicillinek: ampicillin, amoxicillin (per os adható, savstabil, de nem enzim-stabil) ureido-penicillinek: piperacillin, mezlocillin (se sav-, se enzim-stabil, de jó Pseudomonas ellen) carboxi-penicillinek: carbenicillin β–laktám gyűrű + 5 tagú /=tiazolidin-/ gyűrű kénnel N S O

18 G+ G-

19 Peptidoglikán NAGNAMNAGNAMNAG NAMNAG NAM NAG L-ALA D-GLU L-Lys D-ALA L-ALA D-GLU L-Lys D-ALA L-ALA D-GLU L-Lys D-ALA L-ALA D-GLU L-Lys D-ALA Pentaglicin keresztkötés Itt gátol a penicillin

20 Penicillin + enzim inhibitor kombináció enzim inhibitor = β–laktám analóg, öngyilkos molekulák, a β–laktamázhoz nagyobb az affinitásuk ezért az enzim őket fogja hasítani!! ampicillin-sulbactam = Unasyn amoxicillin-klavulánsav = Augmentin piperacillin-tazobactam = Tazocin N O O N S O penicillin klavulánsav N S O OO sulbactam

21 I.1.2. Cephalosporinok több szubsztitúciós lehetőség Gram-negatívok ellen is! class C β–laktamáz = cephalosporináz I. gen.: cefazolin, cephalexin,...szűk sepektrum II. gen: cefuroxim, cefaclor, cefoxitin,... III. gen.: cefotaxim, ceftriaxon, …erős hatás Enterobacteriaceae tagjai ellen, de Enterococcusokra nem IV. gen.: cefepim, cefpiron, széles,antipseudomonas hatású β–laktám + 6 tagú /=cephem-/ gyűrű kénnel

22 I.1.3. Carbapenemek legszélesebb spektrum! penicillinekből módosították imipenem, meropenem, ertapenem class B β–laktamáz = carbapenemáz I.1.4. Carbacephemek I.1.5. Monobactam cephalosporinokból módosították loracarbef aztreonam N C O N O SO 3 H N C O

23 I.2. Glycopeptidek vancomycin, teicoplanin óriás molekulák hármas hatás: –sejtfal szintézis –membrán permeabilitás –DNS szintézis (?) tartalék antibiotikumok! VRE!!VRE!! Csak G+, szűk spektrum, de jó G- porphyromonasokra isCsak G+, szűk spektrum, de jó G- porphyromonasokra is

24 I.3. Polypeptidek Bacitracin: –főleg Gram+, lokálisan, sejtfalszintézis gátló –Bacillus subtilis termeli –bactericid, szűk spektrum Polymixin: –sejtmembrán dezintegrációja –Gram-, lokálisan (égés - Pseudomonas!) –bactericid, szűk spektrum

25 50S II. Fehérjeszintézis gátlása (általában bakteriosztatikus) α 30S tRNS mRNS Aminoglikozidok, tetracyclinek Makrolidok, chloramphenicol

26 II.1. Aminoglikozidok bactericid! a 30S riboszóma alegységhez kötődnek Átjutás a sejtfalon aktív transzport,oxigén igényes ezért anaerobokra nem hat. streptomycin: TBC ellen is (ma: csak itt) Rezisztenciához egy mutáció elég, ezért gyorsan kialakul Sőt dependencia is kialakul, vagyis csak streptomicin jelenlétében tudnak szaporodni ma főleg: –amikacin, netilmycin: súlyos szisztémás fertőzések –tobramycin, gentamycin: parenterálisan vagy szemcsepp –neomycin: szemcsepp nincs teljes keresztrezisztencia gyakran toxikusgyakran toxikus (süketség!, veseműködés)

27 II.2. Tetracyclinek chlortetracyclin, doxycyclin, oxytetracyclin (Tetran) a 30S riboszóma alegységen hat, az aminoacil-tRNS bekötődését gátolja nagyon széles spektrumú (állatoknak is adják!), de ma már 70-80%-os a rezisztencia ellenük aktív az IC baktériumok ellen, mert felhalmozódnak az emlős sejtekben –Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia mellékhatások: –májkárosodás (terhesség!), vesekárosodás –felhalmozódás a csontokban (gyerekek foga!) –súlyos hasmenés, nyálkahártya gyulladása

28 az 50S riboszóma alegységen hat peptidkötés létrejöttének gátlásával Streptomyces venezuelae (Ehrlich), szintetikus széles spektrumú  diszbakteriózis !! ma főleg: –typhus abdominalis intravénásan de: a fejlődő országokban gyakran! (olcsó) per os, vagy szemcsepp / kenőcs (Chlorocid) DE bél normál flóráját teljesen elpusztítják, és rez. Clostridiumok ill Staph. telepednek meg bélelhalással járó vastagbélgyulladást okozva!!! toxikus hatások: –csontvelő károsodás –„Gray baby syndrome” újszülöttekben II.3. Chloramphenicol

29 II.4. Makrolidok az 50S riboszóma alegységen hatnak a peptidlánc elongációját gátolják nagyobb koncentrációban baktericiddé válik csoportok: –14 tagú gyűrű: erythromycin, clarithromycin –15 tagú gyűrű: azythromycin –16 tagú gyűrű: josamycin különböző spektrum (Streptococcusok; Bordetella, STD, RTI /Haemophilus, pneumo/, Helicobacter, Chlamydia) keresztrezisztencia van! Enyhe mellékhatások

30 II.5. Lincosamidok quinupristin, dalfopristin kombinációban = Synercid II.6. Streptograminok II.7. Ketolidok II.8. Oxazolidinonok clindamycin, lincomycin 50S alegységhez kötődnek telithromycin Linezolid 50S-hez kötődve megakadályozza a 70S iniciációs komplex kialakulását

31 III. Nukleinsav szintézis gátlása III.1. Quinolonok DNS giráz gátlása (emlős sejtekben is !! ezért toxikus) eredeti vegyület: nalidixinsav fluoroquinolonok (FQ): –ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, sparfloxacin széles spektrumú (Intracelluláris ellen is!) újabb FQ-ok (szélesebb spektrum, jobb hatás) – főleg a G+ felső légúti fertőzéseket okozók ellen : –levofloxacin, moxifloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin nem adható terhességben vagy kisgyerekeknek! Gyorsan alakul ki rezisztencia ellenük

32 III.2. A folsav szintézis gátlása Szulfonaminok, trimethoprim Kombinációban: szinergizmus!! Sumetrolim (1:5) co-trimoxazole (1:19) Para-amino benzoesav (PABA)Pteridin Bázisok szintézise Aminosav szintézis Fehérje szintézis DNS szintézis RNS szintézis Tetrahidrofólsav Dihidropteroinsav Dihidrofólsav Fólsav Dihidropteroinsav szintetáz Dihidrofólsav redukzáz (dhfr) Sulphamethoxazole = PABA analóg Sulphamethoxazole = PABA analóg bakteriosztatikus Trimethoprim dhfr-t gátolja bactericid

33 III.3. Metronidazol anaerobok + néhány protozoon ellen tönkreteszi a DNS-t N CH 3 CH CH OH 2 2 0N - N N CH 3 CH CH OH 2 2 N 0 2 N gazdasejtben aktiválódik a nitrocsoport redukciójával alacsony redoxpotenciálnál (anaerobok!) Rezisztencia nehezen alakul ki vele szemben

34 III.4. RNS szintézis gátlása Rifampi(ci)n DNS dependens RNS polimeráz gátlása (β alegységéhez kötődik) ha a polimerizáció már beindult, akkor hatástalan antituberculotikum DNS RNS  alegység DNS (rpoB gén kódolja)

35 ANTIBIOTIKUM REZISZTENCIA

36 A rezisztencia első megjelenése 1928: penicillin felfedezése 1940:első β-laktamáz leírása 1945:50%-os penicillin rezisztencia Staphylococcus aureus-ban

37 Természetes rezisztencia saját maguk által termelt antibiotikum ellen sejtfal barrier (Gram-negatívok), vagy sejtfal hiánya (Mycoplasma) transzport rendszer hiánya kötőhely hiánya

38 Szerzett rezisztencia - 1 vertikálisvertikális: spontán mutációval (evolúció, szelekció) normál mutációs ráta= 1 : 10 7 rezisztens mutánsok kiszelektálódása:

39 Szerzett rezisztencia - 2 horizontálishorizontális: rezisztencia gének átadása más baktériumoknak –plazmid (konjugáció) –bakteriofág (transzdukció) –transzpozon (ugráló genetikai elemek) –transzformáció (csupasz DNS)

40 ampicillin érzékeny baktérium sejt Antibiotikum rezisztencia gének átadása plazmidon ampicillin rezisztens baktérium sejt kromoszóma R-plazmid sex pílus

41 ampicillin rezisztens baktérium sejt Antibiotikum rezisztencia gének átadása plazmidon

42 A rezisztencia kialakulásának humán okai antibiotikumok túl gyakori fölírása túl hosszú terápia, túl alacsony dózisban antibiotikum szedésének idő előtti abbahagyása antibiotikumok használata állattenyésztésben rezisztens törzsek kórházi terjedése (hygiéne!) MULTI DROG REZISZTENCIA !!! MULTI DROG REZISZTENCIA !!!

43 REZISZTENCIA MECHANIZMUSOK

44 A három fő mechanizmus penicillin enzimatikus inaktiválás módosított kötőhely sulphonamidok tetracyclin aktív efflux

45 1. Enzimatikus inaktiválás - 1 antibiotikum hasítása (hidrolízis)!! β–laktamáz –pl.β–laktamáz hatása ampicillinre: HO H N H N S N O O COO - 2 β-laktamáz HO H N H N S N O O COO - 2 O H H

46 β-laktamázok nagyon sokféle ~ kb 50 főleg plazmid-kódolt (néha kromoszomális) konstitutív vagy indukálható (= a β–laktám jelenlétében termelődik) ESBL:ESBL: „extended spektrum” β–laktamázok !! gyakorlatilag minden, kórházi gyakorlatban elterjedt széles spektrumú penicillint és monobactamot, az összes szűk és széles spektrumú cefalosporint inaktiválják : pl Klebsiellák

47 β-laktamáz osztályok

48 1. Enzimatikus inaktiválás - 2 kémiai módosítás: –acetilálás –adenilálás –foszforilálás –metilálás aminoglycosidok, chloramphenicol H N O 2 NO 2 CHCHCH HO HCC l O C H N O 2 NO 2 CHCHCH Ac O HCC l O C N 2 NO 2 CHCHCH HCC l O C Acetyl CoA pl. chloramphenicol acetilálása: OO Ac

49 2. Kötőhely módosítása mutációval csökkent vagy megszűnt affinitás penicillinek (pbp- transzpeptidáz enzim kötőhely módosulás), aminoglycosidok és makrolidok (30S és 50S riboszóma alegység), quinolonok (gyrA,B) Antibiotikum “kitessékelése” nem túl hatékony makrolidok, quinolonok, tetracyclin 3. Efflux pumpa

50 4. Kötőhely túltermelése pl. PABA túltermelése (SMX) 5. Metabolit “by-pass” másik kötőhely termelése –pl. másik dihidrofolát reduktáz (DHFR) termelése DHFR plazmid TMP Dihidrofolát Tetrahidrofolát DHFR kromoszóma TMP

51 6. Membrán permeabilitás megváltozása aktív transzport blokkolása pl. MRSA: megváltozott membrán lipid szerkezet 7. Aktív komponenssé való csökkent átalakítás pl. nitrofurantoin-reduktáz elvesztése

52 Probléma baktériumok Staphylococcus aureus – MRSA, VRSA (methicillin- és vancomycin rezisztencia) Enterococcus faecalis és faecium – VRE (vancomycin rezisztencia) Carbapenem rezisztens –Acinetobacter baumannii –Pseudomonas aeruginosa –Klebsiella spp. –Stenotrophomonas maltophilia MDR és XDR Mycobacterium tuberculosis

53 Antibiotikum rezisztens Mycobacterium tuberculosis január 21. George Orwell halála egy streptomycin-rezisztens Mycobacterium tuberculosis törzs miatt

54 ANTIBIOTIKUM ÉRZÉKENYSÉG LABORATÓRIUMI MEGHATÁROZÁSA

55 Korong diffúziós teszt A gátlási zóna átmérője alapján: –R (rezisztens) –MÉ (mérs. érzékeny) –É (érzékeny) baktérium pázsit antibiotikum korong gátlási zóna ezt használják a rutinban gyakran túlbecsüli a rezisztenciát szűréshez megfelelő “antibiogram”

56 MIC meghatározása Fogalmak: –MIC = minimális gátlási koncentráció = az antibiotikum legkisebb koncentrációja (mg/L), ami a baktériumok növekedését már gátolni tudja –MBC = minimális bactericid koncentráció Populáció szinten: –MIC 50, MIC 90 : az a konc., ami az összes baktérium 50 / 90%-át gátolja –MIC “range”: a legnagyobb és legkisebb MIC értékek közti intervallum

57 A MIC meghatározás módszerei 1. Diffúziós módszer E-teszt: koncentráció-gradiens csíkon MIC

58 124816>16 MIC (mg/L) Törzsek száma R “breakpoint” ( mg/L ) MIC meghatározás higítással 2 1 0,5 0, (mg/L) agarhigítás (az AB higítási sora a táptalajba keverve) csősorozat higítás (csövekben) vagy mikrodilúció (96 lyukú plate-en)

59 AB érzékenységi guideline-ok Cél: standard eredmények nemzeti és nemzetközi guideline-ok, pl. –CLSI: Clinical and Laboratory Standard Institute (amerikai) –BSAC: British Society for Antimicrobial Chemotherapy –EUCAST: European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing

60 Miért van szükség standardizálásra? breakpoint-ok meghúzása (R, MÉ, É) epedemiológiai adatok állandó frissítése baktérium inokulum pontos szabályozása inkubációs körülmények szabályozása (pl. levegő vagy emelt CO 2 ) kontroll törzsekkontroll törzsek: –ATCC: American Type Culture Collection –NCTC: National Collection of Type Cultures

61 Példa: CLSI guideline Streptococcus pneumoniae-hoz Inkubáció: –MH véres agar, 35±2 o C, 5% CO 2 –javasolt kontroll törzs: ATCC MIC breakpoint-ok penicillinre: –É:  0,06 mg/L –MÉ: 0,125-1 mg/L –R:  2 mg/L

62 Stratégiák a rezisztencia kialakulásának minimalizálására kereszt-fertőzés elkerülése a lokális AB érzékenységi viszonyok ismerete használjunk inkább gyorsan ható bactericid antibiotikumokat – a halott baktériumok nem tudnak rezisztenssé válni! korlátozzuk a carbapenemek (mero-/imipenem) használatát a mással kezelhetetlen fertőzésekre a cephalosporinokat nagy elővigyázattal használjuk – különösen kerüljük a lassan penetrálókat

63


Letölteni ppt "ANTIBIOTIKUMOK. Kemoterápiás index DTM = dosis tolerata maxima (toxikus) DCM = dosis curativa minima (hatásos) Kemoterápia : fertőző betegség vegyszeres."

Hasonló előadás


Google Hirdetések