Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az immunológiai memória kialakulása és fenntartása 2013.11. 21.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Az immunológiai memória kialakulása és fenntartása 2013.11. 21."— Előadás másolata:

1 Az immunológiai memória kialakulása és fenntartása

2 ‘The same man was never attacked twice’ Thucydides, a pestisről írta Athénben, 430 BC ‘of the many aged people still living on the Faroes who had had measles in 1781, not one was attacked a second time’ Ludvig Panum a kanyarójárvány kitörését vizsgálta a Faroe szigeteken 1846-ban. immunitas the old Roman word ‘immunitas’ meaning protection from taxation was adopted to describe this protection from disease.

3 IMMUNOLÓGIAI MEMÓRIA Faroe szigetek- kanyaró járvány: 1781, 1846: %, idősek nem  Vírus specifikus immunitás 65 évig fennállt! Vírus túlélés az agyban? Ludwig Panum ( ): hosszú idejű immunitás nem kell újabb vírus fertőzés hozzá i.e. 430 pestis : hasonló megfigyelés, sárgaláz (75 évvel a fertőzés után vírus specifikus ellenanyagokat találtak a vérben), polio etc. Az immunrendszer hosszú ideig képes emlékezni az antigénre  antigén-specifikus memória sejtekVédőoltások

4 Az immunológiai memória kialakulása – B-sejtek Nyirokcsomó, germinális centrum: a memória a primer GC-ben alakul ki CD40 – CD154 (CD40 ligand) szerepe A memória kialakulásának 4 fázisa: 1. Indukció: klonális szaporodás szomatikus mutáció receptor editing pozitív szelekció, affinitás érés 2. Fenntartása a GC után: visszatérés a GC ciklusba, ellenanyag szekretáló memória sejtek, nem szekretáló prekurzorok 3. Válasz a második ag ingerre - affinitás érett sejtek nagy számban,  hatékony 4. A memória kompartment fenntartása - a nem szekretáló memória sejtek depléciója akadályozott - szekretáló lesz - a hosszú életû plazmasejetek nem proliferálnak ag hatására, - a nem szekretálók: antigén processing, prezentáció

5 Helper T sejtek által szabályozott B sejt differenciáció I. fázis: az infekció helyén kezdődik, akut gyulladás alakul ki, DC aktiválódnak és a nyirokcsomók T sejtes zónáiba vándorolnak. Ag felvétel  prezentáció T sejteknek MHCII+, naív T sejtek aktiválása. I.Szinapszis II. fázis: Aktivált, klonális szaporodáson átesett T sejtek a T/B határterületre vándorolnak. Antigénnel találkozott T és B sejtek között: II. Szinapszis III. fázis: másodlagos follikulusok polarizálódása sötét és világos zónára. Klonális szaporodás, SHM, nagy affinitású receptorral rendelkező sejtek pozitív szelekciója, memória sejtek kialakulása, exportálása. hosszú életű plazmasejtek és nem szekretáló prekurzorok. GC TH – GC B: III.Szinapszis

6 Nem szekretáló memória sejtek két populációja Memória B sejtek differenciálódása Memória T helper sejtek A memória B sejtek differenciálódása a memória T sejtektől függ. Ezért a IV. fázisban a IV. szinapszisnak kritikus jelentősége van a T dependens immunválasz során Különböző fenotípus IV.Fázis, IV.Szinapszis: MemB+MemTh

7 A másodlagos válasz során a memória B sejtekből elsősorban plazmasejtek képződnek (5x) míg az elsődleges válasz több nem differenciálódott B blaszt sejtet eredményez

8 Hosszú élet ű plazmasejtek: az állandó ellenanyag termelés fenntartása. Mechanizmus antigén stimuláció kérdés ismételt patogén +állandó inger inger ellenanyagszint fenntartása Infekció kis mértékû krónikus + immunokomplexek az FDC-n +FDC féléletidõ keresztreakció a környezeti és + saját antigénekkel idiotipus hálózat +szabályozás? HOSSZÚ ÉLETÛ - PLAZMASEJTEK (Élettartam: néhány hónap, évek)

9 A hosszú életű plazmasejtek Az ellenanyag termelés kinetikája a vakcinációt követően (ELISPOT mérés) Kezdeti válasz: lép rövid életű plazmasejtjei Késői válasz: az ellenanyag termelő sejtek 80-90%-a a csontvelőben található

10  Rövid életidejű plazmasejtek  kialakulásához nincs szükség germinális centrumra  Van izotípus váltás, de nincs SHM  Germinális centrum terméke,  főleg csontvelőben  Nagy affinitású ellenanyag  élethosszig

11 CD20++ CD38+ citokinek CD20- CD38+ CD40L - CD20+ CD38+ citokinek IL2, IL-10 Memória sejt Plazmasejt CD20++ CD38- IL-2, IL-10 GC B B blast CD40L, citokinek + - A CD40L irányítja a GC B sejtek differenciálódását a memóriasejtek felé

12 Kompetíció BCR és az AFC által termelt ellenanyag között az antigénhez való hozzáférésért Kis affinitás: apoptózis, közepes affinitás - GC, nagy affinitás + Fc g RIIb jel a memória sejt felé történő differenciálódást segíti Az FcgRIIb feltételezett szerepe a B-sejtes memória kialakulásában

13 A B sejtes memória kialakulása az antigénre adott válaszban ? Recirkuláló memória

14 A memória B sejtek és plazmasejtek kialakulásának modellje a primer immnuválasz során a germinális centrumban VERSENGÉS A TÚLÉLÉSÉRT A memóriasejtek kompetíciója a túlélésért Prolonged survival in the germinal centre, which correlates with increased affinity for antigen, improves the competitiveness — also known as the fitness — of the memory B-cell emigrants and, consequently, their representation in the ultimate memory B- cell population. Increasing intensity of colour corresponds to increasing affinity and fitness.

15 A plazmasejtek homeosztázisának lehetséges szabályozása az élőhelyek hozzáférhetősége által Az élőhelyek száma korlátozott Az élőhelyeken kívül rövid életidő: nincsenek túlélést segítő szignálok aktív elimináció (?)

16 Összefüggés a plazmasejtek migrációja és túlélő képessége között: CXCR4 CCR7 elvesztése, CXCR4 expresszió  megváltozott kemokin érzékenység CXCR4 : plazma sejt homeosztázis a csontvelőben CXCR3: gyulladásos szövetekbe irányít CCR9: lamina propriába irányít A jel erőssége: IgG erősebb jelet közvetít, mint IgM  több IgG termelő plazmasejt túlélést elősegíti NZB/W egerek: nincs több plazmasejt a csontvelőben, DE: folyamatos plazmasejt utánpótlás + több túlélő hely gyulladásos szövetekben, pl. vese Autoimmun memória: A plazmasejtek hosszú élete következtében terápiára ellenálló, fennmaradó auto-ellenanyag termelés. Terápia: ezek eltávolítása Plazmasejtek homeosztázisa: amíg a patogén jelen van –erős kompetíció az immunválasz során keletkező plazmasejtek közül a későbbieknek több esélyük van a túlélésre-kevesebb a kompetíciós nyomás. Gyulladásos szövetben további élőhelyek.

17 Hosszú életű plazmasejtek a csontvelőben A csíraközpontból kikerülő plazmasejtek elveszítik a CXCR5-t és fokozzák a CXCR4 kifejeződését  csontvelőbe vándorolnak, ahol a CXCL12 ligandum termelődik integrin, poliszaharidok erősítik a plazmasejtek csontvelőben tartását. Stimulálják a stromasejteket IL-6 szekrécióra. BCMA+IL-6: Túlélő jelek

18 A csontvelő felépítése Memória CD4+ sejtek és plazmasejtek életbentartása Mezenchimális strómasejtek:

19 CD27: a memória B sejtek markere CD27– B sejtek CD27+ B sejtek 60 %40 % Keskeny cytoplazma, Nagy cytoplazma Ig termelés alacsony Ig termelés: magas Szomatikus hipermutáció Nincsvan CD27: TNFR család I típusú glykoprotein, CD27+ sejtek száma korral nő, Liganduma: CD70 Plazmasejt képződéshez vezet

20

21 Preferential survival of antigen-specific memory CD62LhiCD8+ T cells following influenza virus infection. TCM TEM

22 Early establishment of a stable TCR repertoire composition for memory TEM CD62Llo and TCM CD62Lhi sets. TEM TCM

23 ”Csökkenő potenciál” model CD8+ T sejtek fejlődésére Key: terminal effectors, dark pink; suboptimal memory, light pink; memory precursors, light green; effector memory, intermediate green; central memory, dark green.

24 Memória sejtek és effektor sejtek keletkezése Vörös pulpa, LN:medulla Terminálisan differenciált sejtek Perzisztáló antigén? FDC függő Nature Reviews Immunology 2, (2002); Centrális memória T sejtek: recirkulálnak a vérből a másodlagos nyirokszervekbe Effektor memória T sejtek migrálnak a szövetek között, nagyon gyors választ adnak az ujabb antigén ingerre

25 Centrális memória T sejtek A Centrális memória T sejtek (CD62Lhi, CCR7+) a másodlagos nyirokszervekben lokalizálódnak, Citotoxikus aktivitásuk alacsony, és korlátozott migrációs képességgel rendelkeznek. Erős proliferáció a másodlagos stimulusra Effektor memória T sejtek Az Effektor memória T sejtek (CD62Llow, CCR7–) a nem limfoid szövetekbe (pl. nyálkahártya) kerülnek a periférián, citolitikus képességűek, és a vérkeringéssel cirkulálnak, lépbe jutnak (nyirokcs- ban nincs). IFN  termelés, kevés proliferáció jellemző. Gyors kezdeti válasz. Rövid ag stimulus Tcm-nek kedvez, hosszabb stimulus Tem- nek kedvez. További jelek, amelyek döntőek: citokin, kemokin háttér, costimulátor és inhibitor szignálok, más sejtekkel való kh (CD4+), anatómiai lokalizáció befolyásolja a Tcm, Tem kialakulását

26 Rezidens memória T sejtek: nem recirkuláló, Tem-hez hasonló CD8+ sejtek, bőr, tüdő, agy, nyálmirigy – határfelületeken: első védelmi vonal, a periférián történő infekció kivédésében szerepelnek. Vörös pulpa Pl. virus fertőzés bőr Pl. bakteriális szepszis Melyik CD8 memória sejt csoport biztosítja az optimális védelmet a patogénekkel szemben? A memória T sejtek eloszlása és reaktiválása szizstémás és lokális infekciót követően:

27 2-3 hónap az optimális a primer és ráerősítő oltás között T sejt Immunity 33, 2010

28 Repeated Immunizations Drive Memory T Cells toward Terminal Differentiation: Implications for Memory Cell Heterogeneity and Protective Immunity (A) Repetitive antigen encounter results in memory T cells with more effectorlike properties and with preferential location in nonlymphoid tissues but with reduced proliferative potential. (B) If all memory Tcells are recruited into the response after each booster shot, then the entire pool of memory T cells would be driven toward terminal differentiation (C) If only some of the memory T cells are activated upon subsequent booster immunizations, then one would end up with a heterogenous pool of memory T cells with both effector-like cells at mucosal sites and also memory cells with proliferative capacity. Immunity 33, 2010

29 Using Drugs to Modulate Memory CD8+ T Cell Differentiation (A) Antigen-specific CD8+ T cell responses after an acute infection or vaccination. During the expansion phase, naive CD8+ T cells proliferate and then become effector cells. After clearance of the pathogen, 90% to 95% of the effector T cells die during a contraction phase. The surviving 5%–10% of the antigen-specific T cells become the memory population. (B) Without rapamycin treatment. (C) Rapamycin improves both quality and quantity of memory CD8+ T cells. Rapamycin treatment increases memory precursor effector cells that survive during the contraction phase and also improves quality of memory T cells by accelerating effector to memory T cell formation. Immunity 33, 2010

30 T-sejtek stimulálása: tolerancia, memória és krónikus válasz kiváltása

31 A memória T sejtek homeosztázisának változásai Másodlagos válasz: magasabb szint Átmeneti emelkedés: az új memória sejtek kiszorítják a régieket, de IFN  és  IL-15 szint emelkedik -> bystander hatás régi Tmem sejtekre Antigén specifikus memória pool csökkenhet a homeosztázis fenntartása érdekében

32 A memória-készlet homeosztázisának modellje Túlélést biztosító receptor expressziója csökken

33 A T sejtek differenciálódásának ellenőrzési pontjait szabályozó citokinek IL-7 és IL-15 is megmentheti a T -sejteket a haláltól  kedvez a memória T-sejtek kifejlődésének. Memória T sejtek: IL-15 -függő proliferáció, IL-7: memória T-sejtek túlélését segíti

34 Naiv Activated T cells Memory T cells Relative expression level IL-7R  IL-15R  IL-2/IL-15R  IL-2R  response A citokin receptor alegységek eltérő kifejeződése az immunválasz során Konstitutív expresszió

35 Az IL-15 közvetett és közvetlen hatása a memória sejtek fenntartására In vivo az IL-15 elsősegítheti pozitív regulátor termelését, vagy elnyomhatja negatív regulátor termelését IL-15R  bemutathatja IL-15-t másik sejtnek, mely IL-15  negatív, de IL-15β pozitív

36 B és T sejtek reagáló képessége az antigénekre a korral csökken, de az autoreaktív ellenanyagok mennyisége magasabb, a B sejt repertoár nem változik Naív sejtek száma csökken, memória sejtek száma nő Memória, autoimmunitás és öregedés

37 Az immunológiai memória és a protektív immunitás közötti összefüggés himlő oltást követően


Letölteni ppt "Az immunológiai memória kialakulása és fenntartása 2013.11. 21."

Hasonló előadás


Google Hirdetések