Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Az előadás letöltése folymat van. Kérjük, várjon

Jelátviteli folyamatok az immunrendszerben, immunreceptorok 09. 19. A jelátvitel alapfogalmai, a jelátadás módjai. 09. 26. G fehérjékhez kötött receptorok.

Hasonló előadás


Az előadások a következő témára: "Jelátviteli folyamatok az immunrendszerben, immunreceptorok 09. 19. A jelátvitel alapfogalmai, a jelátadás módjai. 09. 26. G fehérjékhez kötött receptorok."— Előadás másolata:

1 Jelátviteli folyamatok az immunrendszerben, immunreceptorok A jelátvitel alapfogalmai, a jelátadás módjai G fehérjékhez kötött receptorok jelátvitele Enzimekhez kapcsolt jelátadási mechanizmusok, jelátviteli molekulák szerkezeti egységei: az SH2, SH3, PTB és PH domének Tirozin kinázok, és foszfatázok elmarad A ras/ MAP kináz, PKC és a foszfatidil inozitol foszfátok által közvetített jelátadás elmarad A B-sejtek antigénfelismerő receptora (BCR), BCR közvetített jelátvitel A T-sejtek antigén felismerő receptor komplexe (TCR) – TCR közvetített jelátvitel Fc receptorok szerkezete és jelátadási módjaik A citokin receptorok és jelátadási módjaik Toll-szerű receptorok (TLR) jelátviteli mechanizmusai, adhéziós molekulák NK receptorok, az apoptózishoz vezető jelátvitel Konzultáció

2 A „jelátvitel” gyakorisága közleményekben Közlemények száma „Jelátvitel” és „sejt” terminológiát használó közlemények aránya 1994: A.G.Gilman, M. Rodbell: Nobel díj: G proteinek 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,

3 Alfred G. Gilman and Martin Rodbell for their discovery of "G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells" The Nobel Assembly at Karolinska Institutet has today decided to award The Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2000 jointly to Arvid Carlsson, Paul Greengard and Eric Kandel for their discoveries concerning "signal transduction in the nervous system" Voltage gated K+ channel: Roderick MacKinnon using X-ray crystallography won a share of the 2003 Nobel Prize in Chemistry.Roderick MacKinnonX-ray crystallographyNobel Prize in Chemistry The discoverers of NO as a signal molecule are awarded this year's Nobel Prize. Robert F Furchgott 1998 Nobel Prize in Physiology or Medicine for 1992 jointly to Edmond H. Fischer and Edwin G. Krebs for their discoveries concerning "reversible protein phosphorylation as a biological regulatory mechanism".

4 The Nobel Prize in Chemistry 2012 was awarded jointly to Robert J. Lefkowitz and Brian K. Kobilka "for studies of G-protein-coupled receptors" Jelenleg Pub Med:: „cell+signaling” : US National Library of MedicineNational Institutes of Health Search database

5 jelátadó molekulák jeladó sejtcélsejt, target sejt receptorok Szekretált molekulák által közvetített jelátadás (signaling) Jelátadás membránhoz kötött molekulákkal Jelátadás membránhoz kötött molekulákkal Sejtek közötti jelátadás (intercellular signaling) SEJTEK KÖZÖTTI KOMMUNIKÁCIÓ Pl: citokinek – citokin receptorok

6 A sejten kivüli jelátadó molekulák a sejtfelszíni, vagy intracelluláris receptorokhoz kötődnek Sejtfelszíni receptor + hidrofil jelátadó molekula kis, hidrofób jelátadó molekula hordozó fehérje intracelluláris receptor (sejtmagban, vagy citoplazmában) vér Pl: ösztrogén receptor

7 RECEPTOROK: -transzmembrán-, vagy GPI horgonyzott fehérjék -intracelluláris receptorok JEL  sejt válasz:  -intracelluláris másodlagos jelek láncreakciója  -korai aktiválódási génexpresszió  -aktiválódás- növekedés és differenciáció  -anergia  -sejthalál A jel FELISMERÉSE : specifikus RECEPTOROKKAL más sejtekből, vagy a környezetből érkező jelek felfogására

8 Receptorok fajtái:  sejten belüli: transzkripciós faktorok aktiválása, génátírás génátírás  sejt felszíni: vízoldékony ligandum másodlagos hírvivők sejten belüli koncentrációja nő

9 Az intercelluláris jelátadás típusai Endokrin Parakrin Autokrin Sejt-sejt

10 Endokrin és szinaptikus jelátadás összehasonlítása

11 Autocrine signaling Signaling via gap junctions

12 Sejten kivüli jelátadó molekulák: ligandumok Egysejtűek - élesztő: mating faktor (peptid)  haploid partner sejt proliferációját gátolja  haploid sejtek fuziója Magasabb rendű élőlények: -fehérjék, aminosavak, nukleotidek, zsirsav származékok, szteroidok, gázok (NO) -jeltadó sejtből exocitózis vagy diffúzió útján szabadulnak fel -kis koncentrációban hatnak (10 -8 M) Receptor- ligandum kötődés: Affinitás: kötődés M/l ligandum koncentrációnál - nagy affinitás > M ” - alacsony affinitás

13 Affinitás jellemzője: Kd: disszociációs konstans Általában: [A], [B], koncentráció és [A x B y ] az AB komplex koncentrációja P:protein (receptor), L:Ligandum, C: receptor-ligandum komplex koncentrációja K d : Biotin-avidin: M IgG-Fc  RI: M IgE-Fc  RI: M

14 Aviditás: több kötőhely - több determináns

15 Többféle jel együttesen határozza meg egy sejt sorsát Bizonyos jelek a túléléshez, más jelek kombinációja sejtosztódáshoz vezet A sejtek jel hiányában elpusztulnak (programmozott sejthalál) TúlélésOsztódásDifferenciálódás Programmozott sejthalál

16 Receptorok az immunrendszerben: A felismert molekula szerint: -antigén felismerő receptorok - növekedési faktor receptorok - citokin receptorok - adhéziós molekulák - komplement receptorok - Fc receptorok - NK receptor - killer inhibitor receptor (KIR) - mintázat felismerő receptorok (Toll-szerű receptorok) A receptor felépitése szerint : -egy fehérje lánc -több alegység (Multi subunit Immune Recognition Receptors - MIRR) külön ligandum kötõ és jelátvivõ alegység A kódoló gén szerint: -immunglobulin szupergéncsalád, TNFR család etc.

17 A receptorok körforgása nem permanensen vannak jelen a plazmamembránban. a ligandum által elfoglalt receptotorok a „clathrin-coated pits”- be kerülnek, amely a receptorokat a sejt belsejébe viszi,  internalizáció (endocitózis). Clathrin-coated pits  clathrin-coated vezikulumok, továbbítják az internalizálódott receptorokat az endoszómákba Itt történik a receptor válogatás, „sorting”. A receptorok egy része a lizoszómákba kerül és lebomlik, más részük visszakerül a sejtmembránra (reciklizálódik) Mi a szerepe az endocitózisnak?  a válasz mértékének szabályozása (sejtfelszíni / internalizált receptorok)  A válasz specifitásának szabályozása (sejtfelszíni és intracelluláris receptorok más jeleket közvetítenek)

18

19 Nature 416, (2002). Switching off signalling: the dual role of the Cbl protein. a, Binding of a growth factor to its receptor is followed by b, receptor dimerization and self-phosphorylation on several tyrosine amino acids. c, Cbl is a signalling protein that anchors at specific phosphorylated tyrosines. It promotes the uptake of activated receptors through internalization of clathrin-coated membrane pits. Two activities of Cbl are needed. d, First, it attracts ubiquitin-loaded E2 molecules, which tag receptors with ubiquitin. The receptors can then be recognized and sorted into clathrin-coated areas. e, Second, Cbl attracts an endophilin–CIN85 complex. Endophilin catalyses the conversion of lysophosphatidic acid to phosphatidic acid. This allows the inner leaflet of the plasma-membrane bilayer to adopt an extreme inward curvature, which might favor invagination and scission. f, The growth-factor–receptor complexes are transported to the lysosome and degraded.

20 A LIGANDUM-RECEPTOR kölcsönhatás -Biológiai hatást vált ki (READOUT). A jel terjedésének mechanizmusa =>A jeladó komplex aktiválása megváltoztathatja az a jelpálya részét képező effektor fehérjék szerkezetét, elhelyezkedését, vagy funkcióját -A jelpálya a jelátviteli hálózat része => információs vektor Sejtek koherens módon válaszolnak a jelek összességére

21 Sejten kívüli ligandum által aktivált, egyszerű, sejten belüli jelpálya Sejten belüli jelátadó molekulák

22 Jelátviteli hálózat

23 A jelátviteli mechanizmus összetevõi : jelátadó molekulák : ligandumok (sejten kívüli jelátadó molekulák) specifikus receptorok sejten belüli jelátadásban résztvevő molekulák : * GTP kötő fehérjék * protein kinázok * protein foszfatázok * más enzimek:PLC, PI3K * adapter molekulák

24 Különböző sejtek ugyanarra a jelre másként válaszolhatnak: ugyanaz a ligandum más receptorhoz kötődik ugyanaz a ligandum más receptorhoz kötődik más jelátvivő rendszerhez kapcsolódó receptorhoz más jelátvivő rendszerhez kapcsolódó receptorhozkötődik Példa az immunológiából: Fc  receptorok Ligandum: IgG

25 Néha ugyanaz a receptor aktiválhat ellentétes biológiai hatásokhoz vezető jelpályákat is Trends in Cell Biology 2001, 11:

26 Különböző receptorok használhatnak azonos jelátviteli elemeket Specifitás ?

27 A jelátadás dinamikus folyamatA jelátadás dinamikus folyamat a jelátadó molekulák (egyébként a citoplazmában) a sejtmembrán belső felén elhelyezkedő jeladó (signaling) komplex közelében csoportosulnak a plazma membrán közelében vagy a citoszólban elhelyezkedő fehérjék a sejtmagba helyeződnek át a megfelelő stimulus hatására példák: -Protein kináz C (PKC) áthelyeződik a citoszólból a membránba, amikor a [Ca 2+ ] i és a DAG szint növekszik. -MAPK áthelyeződik a citoszólból a sejtmagba sejten kívüli stimulusok hatására

28 A jelátadás leállítása: A jelátadás reverzibilis folyamat -A sejten kívüli jelek arra késztetik a sejtet, hogy reagáljon és alkalmazkodjon az állandóan változó külső környezethez, ezért a jelnek reverzibilisnek kell lennie A jelátadást leállítja: -foszforiláció/defoszforiláció: protein kinázok és foszfatázok: i. Receptor deszenzitizálás Ser/Thr foszforilációval ii. Receptor inaktiváció (pl. az autofoszforilációs hely tirozin maradékának defoszforilációja) iii. Az effektor kötő hely deszenzitizálása (pl. YMXM motívum) iv. Az effektor molekulák foszforilációja, disszociáció a receptortól (pl. Ser/Thr foszforiláció Grb/Sos, vagy IRS proteinek) v. Az intermedier kinázok (pl. Phosphorylase kinase, MAPK) inaktiválása -A ligandum eltávolítása a keringésből -Receptor lebomlása

29 A receptor deszenzitizálás öt módja elkülönülés leszabályozás inaktiválás jelátadó molekula gátló fehérje inaktiválása termelése elkülönülés leszabályozás inaktiválás jelátadó molekula gátló fehérje inaktiválása termelése

30 A SEJTMAGBAN LEVŐ RECEPTOROK CSALÁDJA Ligandum által aktivált gén reguláló fehérjék

31 . A SEJTMAGBAN LEVŐ RECEPTOROKHOZ KÖTŐDŐ jelátadó molekulák jelátadó molekulák Kis hidrofób molekulák

32 Sejtmagban levő hormon receptorok aktiválására elinduló válasz

33 A SEJTFELSZÍNI RECEPTOROK 3 FAJTÁJA: Neurotranszmitterek által kapuzott ioncsatornák

34 A jelátadás típusai:

35 A két fő intracelluláris jelátadó mechanizmus közös vonásai a) Foszforiláció útján b) GTP kötő fehérjék közvetítésével történő jeltátadás történő jeltátadás

36 Szignál integráció Az aktiváció előfeltétele a két különböző helyen történő foszforiláció Az aktív jeltovábbító fehérje kialakulásához két foszforilált fehérje dimerizálódása kell

37 Különböző, sejten belüli molekulák a jelpálya mentén - a sejtmembrán receptortól a sejtmagig

38 A sejten belüli jelátadó komplexek két fajtája

39 Egy hipotetikus jelpálya Moduláris kötő domének

40 Examples of signal transduction inhibitors in clinical or preclinical trials Stem Cells 19, , 2001 TargetsInhibitors Compounds Tyrosines kinases HER2monoclonal antibody Herceptin (Trastuzumab) EGF receptormonoclonal antibody C225, E7.6.3 kinase inhibitor ZD-1839, CP , PD PDGF receptor kinase inhibitor SU-101, STI571, AG1295 IGF-I receptor antisense oligonucleotide AS ODN, ISIS-2503 VEGF receptorkinase inhibitor SU5416, PTK787/ZK Bcr-Abl kinase inhibitor STI571 (Imatinib) GTP-binding protein Rasfarnesyltransferase inhibitor R115777, SCH66336, L Serine/threonine kinases Rafantisense oligonucleotide ISIS-5132 kinase inhibitor ZM336372, L MEKkinase inhibitor PD , U0126 PKC antisense oligonucleotide ISIS-3521 kinase inhibitor CGP41251, UCN-01 Lipid kinase PI3'-kinasekinase inhibitor LY294002


Letölteni ppt "Jelátviteli folyamatok az immunrendszerben, immunreceptorok 09. 19. A jelátvitel alapfogalmai, a jelátadás módjai. 09. 26. G fehérjékhez kötött receptorok."

Hasonló előadás


Google Hirdetések