Szegedi Tudományegyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet Az endokrin vese Dr. Földesi Imre Szegedi Tudományegyetem, Laboratóriumi Medicina Intézet

A vesék hormon termelése Közvetlenül a vesék által szintetizált hormonok Erythtropoietin (EPO) D-vitamin (Klotho) A mellékvesék hormon termelése Mineralokortikoidok Kortikoszteroidok Androgének Katekolaminok

Erythropoietin (epo) 17 kDa protein (glycosiláltan 34-39 kDa) Legfontosabb stimulátora az anaemia és a szöveti hypoxia. Testosteron serkenti az EPO szekréciót és fokozza hatását a csontvelőre. Vese és csontvelő Lokális autocrin-paracrin rendszer Brines M et al. Nature Reviews Neuroscience 6: 484-494. (2005)

D-vitamin

Krónikus veseelégtelenség Hypertensio Ok: régóta fennálló hypertensio, egyéb szervi szövődmények malignus hypertonia Okozat: vesebetegség és hypertensio együttes jelentkezése aktív vesebetegség (proteinuria, haematuria, cylindruria) renovascularis szűkület volumen hypertensio Ca és P anyagcsere zavar Anaemia Hyperuricaemia Hyperkalaemia Uraemiás tünetegyüttes

Secunder hyperparathyreosis Ca és p anyagcsere zavar D3 vitamin hidroxiláció Foszfát retentio Ca-ürítés Ca-felszívódás Serum Ca Serum P Secunder hyperparathyreosis Metastaticus lágyrész- és vascularis calcificatio

anaemia Erythropoietin hiány következtében kialakuló anaemia. A tüneteket többnyire ez okozza (még az uraemiás tünetek megjelenése előtt)! Normocytaer (MCV>85 fl) anaemia. Általában 30 ml/min GFR körül jelentkezik (cukorbetegekben már akár 40-45 ml/min-nél is) Diff. dg.: microcytaer, vashiányos anaemia!

ÉLETVESZÉLYES SZÖVŐDMÉNY! hyperurikaemia KVE betegek többségében észlelhető. Tünetek viszonylag ritkábbak (köszvény, vesekő). hyperkalaemia Csökkent GFR, renin-angiotensin-aldosteron aktivitás csökkenése (hypervolaemia, a tubulusok aldosteron-rezisztenciája). acidosis, hyperkalaemia (bradycardia, AV block, súlyos esetben asystolia. Izomgyengeség, remegés, érzészavar, hányinger) ÉLETVESZÉLYES SZÖVŐDMÉNY!

Uraemiás tünetegyüttes Encephalopathia (álmatlanság, ingerlékenység, fejfájás, szorongás >> agresszivitás, kritikátlanság, >> dezorientáltság, somnolentia, kábultság, coma), tremor Hányás, hasmenés, erosiv gastritis, GI-vérzés, fogyás Pericarditis Polyneuropathia Thrombocytopathia, vérzések, immunsuppressio Uraemiás foetor, pruritus, „uraemiás „dér” uraemia = „vizelet vérben”

Klotho Zeusz egyik lánya, aki harmadmagával meghatározta az emberek élettartamát. Öregedést gátló 1012 aa protein (1997 óta ismert) A klotho fehérjét kódoló gén mutációja következtében krónikus veseelégtelenség alakul ki más, öregedéssel járó betegségek megjelenésével együtt. Elsősorban a vesék termelik és együtt fordul elő a TVPV5 Ca csatorna receptorral a distalis tubulusok epithelium sejtjeiben Hormonként, receptorhoz kapcsolódva gátolja az insulin/IGF1 szignalizációt. β-glükuronidáz aktivitással rendelkezik (kell a TVPV5 hatáshoz) Kofaktorként szükséges a FGF23 hatásához Torres P et al. Kidney International 71: 730-737. (2007)

A klotho hatásai a ca anyagcserére PTH serkenti: Ca reabsorptio (vese) 1,25(OH)2D3 szintézis Csont remodeling A klotho serkenti: Ca reabsorptio Ca absorptio Csont resorptio TRPV5: Transient Receptor Potential Vallinoid-5 Torres P et al. Kidney International 71: 730-737. (2007)

A PTH és az Aldosteron kapcsolata PIT1: Type III Na dependent phosphate transporter PAI1: Plasminogen activator inhibitor type 1 CFBA1: Osteoblast specific transcription factor FGF23: Fibroblast growth factor 23 Tomaschitz A et al. Metabolism Clinical and Experimental 63: 20-31. (2014)

A mellékvesekéreg hormonjai

A hormon termelés szabályozása

Az adrenális szteroid szintézis Az ACTH azonnali hatása a szteroid szintézisre: serkenti a koleszterin esterase-t, serkenti a koleszterin transzportját a mitochondrium membránon keresztül, serkenti a koleszterin kötődését a P450SCC enzimhez, fokozza a pregnenolon szintézist További ACTH hatások: serkenti a szteroidogén enzimeket szerkezeti változásokat idéz elő (hypervascularisatio, celluláris hypertrophia, hyperplasia) Az aldosteron szekréció elsődleges regulátora a renin- angiotensin rendszer. The main action of ACTH on the adrenal cortex is to stimulate the synthesis and release of glucorticoids and androgens via cAMP-dependent mechanisms via a G-protein coupled receptor. The immediate actions of ACTH on steroid synthesis are to increase cholesterol esterase, the transport of cholesterol to and across the mitochondrial membrane, cholesterol binding to P450SCC and, hence, an increase in pregnenolone production (Box 4.4). Subsequent actions include the induction of steroidogenic enzymes and conspicuous structural changes characterized by hypervascularization, cellular hypertrophy and hyperplasia. This is particularly notable when excess ACTH is secreted over prolonged periods of time (e.g. pituitary-dependent Cushing's). Whether androgen synthesis and secretion is under some other control remains uncertain. In contrast, the primary stimulus for aldosterone secretion is through the renin-angiotensin system

Az adrenális szteroid szintézis

Kortikoszteroidok, androgének

A tanárnő esete (anamnesis) 26 éves tanárnő került az Endokrinológiai ambulanciára fokozott (arc)szőrnövekedés miatt. Görög származású szülei voltak. Korábban azt gondolták, hogy a szőrösödés a mediterrán származásának következménye, de lánytestvérén nem volt tapasztalható ilyen elváltozás. A menarche 11 éves korában volt, de sohasem volt rendszeres vérzése és fel is szedett néhány kilót. Testmagasága 170 cm, súlya pedig 87 kg volt (BMI= 30,1 kg/m2). A vizsgálatkor enyhén obese volt, de semmilyen klinikai jel nem utalt glükokortikoid vagy mineralokortikoid túlsúlyra, vérnyomása rendben volt. Az arcon látható volt a fokozott szőrnövekedés és a szeméremszőrzet férfias volt. Szőrszálak látszottak a comb belső felén , de a hát nem volt szőrös. Semmilyen masculin jeggyel nem rendelkezett (mély hang, fokozott izomtömeg). Emlője normális méretű volt, nem tűnt atrophiásnak. Összességében enyhe androgén túlsúlyra utaló jeleket lehetett rajta felfedezni.

Policisztás Ovárium A tanárnő esete (vizsgálatok) Reggel 9-kor vérvétel történt hormon meghatározás céljából. Serum tesztoszteron: 6,3 nmol/l (RR <2,5 nmol/l) Serum androszténdion: 39,2 nmol/l (RR 4–10,6 nmol/l) Serum 17α-hidroxiprogeszteron: 150 nmol/l (RR <18 nmol/l) Ultrahang vizsgálat: Policisztás Ovárium Dexamethazon supressziós teszt: 3 napig tartó dexametazon kezelés (2 mg/die) csökkentette a tesztoszteron szintet 1,1 nmol/l-re (RR <2,5 nmol/l). Az androgén felesleg forrása tehát a mellékvesekéreg volt.

A tanárnő esete (megoldás) Congenitalis adrenalis hyperplasia (cah) A cytochrom P450 enzim 21-hydroxylase mutációja miatt, a páciens mellékveséje nem szintetizál elég glükokortikoidot és mineralokortikoidot. A negatív kortizol feedback hiányzik, ami emelkedett ACTH szintet eredményezett, és a szteroid szintézis az androgén irányba tolódott el. Az ‘enyhébb’ és ‘késői’ lefolyás azzal magyarázható, hogy nem teljes enzimhiánnyal állunk szemben. ACTH stimulációs teszttel vagy 24 órás gyűjtött vizeletből végzett kromatográfiás eljárással igazolható melyik enzim nem működik megfelelően. A kezelés célja a magas ACTH szint csökkentése (ezzel az androgén szintézis is csökken) exogén glukokortikoid adásával. Monitorozható a prekurzorok pl. 17-OHP koncentrációjának mérésével illetve a a mineralokortikoid terápia (követhető a vérnyomás és a plasma renin meghatározással).

A tanárnő esete (megoldás) (1) CYP21A2 hiány A leggyakoribb formája a CAH-nak, az esetek 90%-ban fordul elő. Az Alaszkai eszkimóknál (~1/700 élve születés) de Ny-i országokban (1/5000-15 000 élve születés). A klinikai megjelenési forma változatos a beteg nemétől függően, de abból ered, hogy az aldoszteron és kortizol metabolizmus precurzoraiból az enzim hiányában androgének keletkeznek. Az enzim aktivitás teljes hiánya (deléció vagy nonsense mutációk miatt) ‘sóvesztő’ megjelenést eredményez (aldoszteron hiány) virilizációval együtt (magas tesztoszteron). A sóvesztés súlyos dehidrációhoz vezet, ami kezelés nélkül súlyos vérnyomáscsökkenést és akár halált is okozhat. Azok a mutációk, amelyek csak 20–60%-os enzim aktivitás csökkenést okoznak általában ‘nem-klasszikus’ megjelenési formát mutatják.

A tanárnő esete (megoldás) (2) CYP11B1 hiány: nagyon ritka, előfordulása ~1/ 100 000 élve születés Klinikai megjelenési forma: virilizatio, hasonló a CYP21A2 hiányhoz de magas vérnyomással jár, a mineralokortikoid-szerű hatással rendelkező fokozott 11-deoxycortisol szintézis miatt. (3)CYP17 hiány: extrém ritka (kb. 200 eset) és érinti mellékvesekérget és a gonádokat is. Klinikai megjelenési forma: magas vérnyomás hypokalemia-val ami a fokozott mineralokortikoid termelés következménye. A pubertásban visszamaradó genitális fejlődés. (4) 3β-HSD2 hiány: klasszikus formájában a legtöbb szteroid szintézise érintett. Klinikai megjelenési forma: mellékvesekéreg elégtelenség korai gyermekkorban. Lányoknál virilisatio, fiúknál genitális zavarok léphetnek fel. Enyhe, nem-klasszikus formájában előfordulhat hirsutismus és oligomenorrhoea. StAR=steroid acute regulatory protein (5) StAR protein hiány: a mellékvesekéreg (és a gonádok) egyáltalán nem képesek szteroid bioszintézisre. Klinikai megjelenési forma: mellékvesekéreg elégtelenség korai gyermekkorban. A genetikai férfiak nőies külső genitáliával rendelkeznek (nincs androgén).

A tanárnő esete (megjegyzések) A CYP21A2 gén mutációja a leggyakoribb formája a CAH-nak, de más enzim defektusok is előfordulhatnak a klinikai megjelenésben. A tünetek aszerint változhatnak, hogy férfiről vagy nőről van szó és mely enzim(ek) és milyen súlyosan érintettek. A szintézis útban minél ‘előrébb’ található az enzimdefektus, annál jelentősebb a működés kiesés hatása, ami akár együtt is érintheti a mellékvesekéreg és a gonádok működését is. A precursorok relatív koncentrációjának mérésével meg lehet határozni, melyik enzim nem működik megfelelően. Annak ellenére, hogy a CAH ritka betegség, hasonló tüneteket produkálhat (elhízás/túlsúly, menstruációs zavar, hirsutismus), mint a sokkal gyakoribb polycystás ovarium syndroma (PCOS).

mineralokortikoidok

A vízforgalom szabályozása

A Na forgalom szabályozása

A renin-angiotensin-aldosteron rendszer Tomaschitz A et al. Nature Reviews Endocrinology 6: 83-93. (2010)

Az aldoszteron által előidézett arteriális hypertensio mechanizmusa Tomaschitz A et al. Nature Reviews Endocrinology 6: 83-93. (2010)

Pth, aldosteron és hypertonia Tomaschitz A et al. Hypertension 63: 212-214. (2014)

Az aldosteron és receptora Az aldosteron vérszintjének szabályozása: Intravasculáris térfogat kontrakció Renin-angiotensin rendszer Ha ez a szabályozás sérül (adrenális adenoma, hyperplasia) az aldosteron szint magas lesz a magas sókoncentráció és térfogat retenció mellett is. Az aldosteron receptor A magas aldosteron szint hatására fokozódik az ún. nongenomicus MR expressio. Az aldosteron mellett a 11βOH-glycokortikoidokat is nagy affinitással köti. A 11βOH-dehidrogenase kisebb koncentrációban van jelen a szívben és a metabolikus szövetekben.

Az elsődleges aldosteronismus gyakorisága Az elsődleges aldosteronismus a magasvérnyomás betegségben szenvedő betegek 8-13%-ban fordul elő. A normotenzív egyénekben előfordulása ≈3%.

Az aldosteron hatásai az egyes szervekre Whaley-Connell et al. Progress in Cardiovascular Diseases 52: 401-409. (2010)

Az aldosteron és az insulin rezisztencia kapcsolata Whaley-Connell et al. Progress in Cardiovascular Diseases 52: 401-409. (2010)

A plazma aldosteron-renin hányados Aldosterone-to-Renin ratio (ARR) Plasma Aldosterone Concentration/Plasma Renin Activity ratio (PAC/PRA Ratio) Az elsődleges aldosteronismus (primary aldosteronism; PA) szűréséhez használható hányados az alábbi esetekben: mérsékelt, súlyos vagy rezisztens hypertensio spontán vagy diureticum-indukált hypokalaemia hypertensio adrenalis incidentalomával pozitív családi anamnézis (early-onset-hypertension) Referencia tartomány: 0,9-28,9 ng/dL/ng/mLxh Aldoszteron koncentráció >15 ng/dL (416 pM) Funder  JW  et al. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93:3266-3281. (2008)

Az aldosteron-renin hányados mérésének preanalitikája Szokásos mennyiségű só fogyasztása a vérvételt megelőző héten. Gyógyszerfogyasztás felfüggesztése legalább 4 héttel a tervezett vérvétel előtt. Ha hypokalaemia áll fenn, azt korrigálni kell. A vérvételt megelőzően a betegnek legalább 2 órája már fent kell lennie 5-15 perc ülőhelyzetben töltött nyugalmi időszakot követően vérvétel. Mintaszállítás a laboratóriumba szobahőmérsékleten (a hűtés aktiválja az inaktív renin frakciót). Funder  JW  et al. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93:3266-3281. (2008)

plazma renin koncentráció (PRC) vagy plazma renin aktivitás (PRA) mérés? Immunoradiometrikus módszerrel (IRMA) mérjük. Két monoklonális antitest Aktív renin molekulákat mér, az enzim aktivitástól függetlenül Mértékegység: pg/ml, IU/L vagy pmol/L PRA Az enzim katalitikus aktivitását méri az in vitro keletkezett angiotensin I alapján. Mértékegység: pmol vagy ng angiotensin I/mL plazma/óra

plazma renin koncentráció (PRC) vagy plazma renin aktivitás (PRA) mérés? Alapvetően mindkét módszer használható, mivel fiziológiás körülmények között az enzim aktivitás arányos a koncentrációval, de Ha a vérben kevés az angiotensinogen (congestive heart failure, máj cirrhosis, ACE gátlót vagy ATR II blokkolót vagy diuretikumot szedő beteg esetében). Ha a vérben sok az angiotensinogen (szintetikus ösztrogén hatás: OC vagy ERT postmenopausában) A PRC módszerek érzékenysége kisebb alacsony plazma renin koncentráció mellett (prorenin zavaró hatása).

A pozitív ARR ellenőrző tesztjei Orális Na terhelés folyamatosan növelt sóbevitel 3 napon át (>6g/nap) 24 órás vizeletgyűjtés (Na meghatározás) aldosteron mérés a 3-4 nap között gyűjtött vizeletből NaCl infúziós teszt 2 liter 0,9%-os NaCl infúzió 4 óra alatt vérvétel 0 és 4 h (renin, aldosteron, cortisol, K) Fludrocortison teszt 0,1 mg p.os 6 óránként 4 napon át A 4. napon reggel vérvétel (aldosteron, PRA, cortisol) Captopril teszt 20-25 mg captopril p.os ülő helyzetben Vérvétel 0-1-2 óra múlva (renin, aldosteron, cortisol) Funder  JW  et al. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93:3266-3281. (2008)

A plazma aRR befolyásoló tényezői Funder  JW  et al. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93:3266-3281. (2008)

Katecholaminok Adrenalin (epinephrin), noradrenalin (norepinephrin) Az adrenalin 90%-t a mellékvesék medulláris állományának chromaffin sejtjei termelik. A noradrenalin 90%-a viszont a szimpatikus idegrendszerből származik. Hormon, nem neurotransmitter! Inkább metabolikus hormon, kevésbé hat a hemodinamikai rendszerre (lipolysis↑, ketogenesis↑, thermogenesis↑, glycolysis↑) Mint hormon a β2-AR-on hatva símaizom dilatációt okoz, míg a lokálisan, az erek falában képződő noradrenalin a kontrakcióért felelős (α1-AR hatás)

Köszönöm a figyelmet!