Gastrointestinalis daganatok Dr. Kocsis Judit

Gastrointestinalis betegségek

Nyelőcső daganat

Nyelőcsőrák - előfordulás A világon a nyolcadik, Mo.-on a tizedik leggyakrabban előforduló rosszindulatú daganat Nyelőcső laphámrákok előfordulása világszerte lassan növekszik, adenocc.-k száma rapidan nő. 5 éves túlélés USA-ban 14%

Nyelőcsőrák – etiológia, tünetek Hajlamosító tényezők: GERD - Barrett metaplasia-dysplasia dohányzás, alkohol, forró ételek. stricturák férfi nem, magasabb életkor Tünetek: dysphagia, odynophagia fogyás retrosternalis fájdalom rekedtség, köhögés „refluxos panaszok” okkult GI vérzés oesophago-bronchiális fistula

Nyelőcsőrák - patológia Lokalizáció: Nyelőcső felső harmad: 15% (döntően laphámrák) Középső harmad: 50% (döntően laphámrák) Alsó harmad: 35% (döntően adenocc.) Szövettan: Laphámrák: 80% Adenocarcinoma: 20%. stage I, cancer has formed and spread beyond the innermost layer of tissue to the next layer of tissue in the wall of the esophagus. Stage II Stage IIA: Cancer has spread to the layer of esophageal muscle or to the outer wall of the esophagus. Stage IIB: Cancer may have spread to any of the first three layers of the esophagus and to nearby lymph nodes. stage III, cancer has spread to the outer wall of the esophagus and may have spread to tissues or lymph nodes near the esophagus. Stage IV Stage IVA: Cancer has spread to nearby or distant lymph nodes. Stage IVB: Cancer has spread to distant lymph nodes and/or organs in other parts of the body.

Nyelőcsőrák - diagnózis endoscopia – szövettani mintavétel endoscopos ultrahang nyelési rtg mellkas rtg., CT / PET-CT, hasi UH Bronchoscopia, mediastinoscopia T3 N1 M0 (stage III) SCC of the midesophagus in a 66-year-old man. (a) CT scan obtained at the level of the midesophagus shows multiple enlarged periesophageal lymph nodes (arrowheads), findings that are suggestive of N1 disease. Note also the eccentric esophageal mass (arrow). RadioGraphics March-April 2009 vol. 29 no. 2 403-421

Nyelőcsőrák – kezelés, prognózis Rossz prognózis: sikeres resectio után az 5 éves túlélés: 15-18% Terápia: T1-2: rezekció T1-4,N0-1: neoadjuváns radio-kemoterápia (cisplatin+5 FU) majd rezekció M1 (vagy lokálisan irrezekábilis): palliatív kemoterápia (mono vagy kombináció: cisplatin, 5FU, taxánok, irinothecan; standard kombináció: CDDP + 5FU), palliatív irradiáció, palliatív műtéti megoldás (stent, bypass műtét). PEG /PEJ

Gyomor daganatok

Gyomor daganat - előfordulás Incidenciája világszerte csökken (kivéve az oesophagogastricus junctio daganatait, ezek száma nő). A világon a daganatos halálozás második leggyakoribb oka Férfiakban kétszer olyan gyakori mint nőkben Mo.-on a hatodik leggyakoribb rákféleség 5 éves túlélés USA-ban 20%, Japánban 40%

Gyomor daganat – etiológia, tünettan Hajlamosító tényezők: korábbi gyomor műtét H. pylori fertőzés (MALT lymphoma) gyomorfekély („second look” gastroscopia, szövettan!!) atrophiás gastritis (anaemia perniciosa) ill. egyéb chronicus gyulladás a gyomorban füstölt húsok, halak; inaktivitás, elhízás Tünetek anaemia, okkult vérzés, hematemesis, vashiány étvágytalanság (húsundor) hányinger, hányás fogyás epigasrialis diszkomfort, fájdalom nyelési nehézség Certain diets are implicated. Rich in pickled vegetables, salted fish, excessive dietary salt, smoked meats. A diet that includes fruits and vegetables rich in vitamin C may have a protective effect. Helicobater Implicated as precursor of gastric cancer. H. Pylori associated with atrophic gastritis, and patients with a history of prolonged gastritis have a 6-fold increase in risk. Particularly true of tumors of antrum, body, and fundus of stomach, but not in cardia. Previous surgery Implicated as risk factor, the rational being that previous gastric surgery alters normal pH of stomach. Retrospective studies show that a small percentage of patients who have a gastric polyp removed have evidence of invasive carcinoma in the polyp. Polyps may therefore be premalignant.

Gyomor daganat - diagnózis endoscopia - szövettan endoscopos ultrahang mellkas rtg., CT/PET-CT, hasi UH laparoscopia kontrasztanyagos gyomorrtg. Laboratory Assists in determining optimal therapy. CBC identifies anemia, with may be caused by bleeding, liver dysfunction, or poor nutrition. 30% have anemia. Electrolyte panels and LFTs are also essential to better characterize patients clinical state. Advanced gastric cancer (Borrmann type III) in 50-year-old woman. A, Virtual gastroscopy image shows typical ulcerated carcinoma in stomach body. B, Surgical specimen shows a similar lesion. C–E, Transverse dynamic contrast-enhanced CT images obtained in, C, arterial phase, D, portal venous phase, and, E, delayed phase show transmural, gradually enhancing tumor (arrow) with smooth outer border of gastric wall; these findings suggest pathologic stage T2. F, Photomicrograph shows subserosal invasion of gastric cancer (pT2). (Hematoxylin-eosin stain; original magnification, ×5.) - Radiology February 2007 vol. 242 no. 2 472-482

Gyomor daganat - patológia Makroscopos megjelenés alapján (Borrmann klaszifikáció): Type I: polypoid Type II: kifekélyesedő felhányt szélekkel Type III: kifekélyesedő fali infiltrációval Type IV: diffúz fali infiltratio (linitis plastica) Type V: nem besorolható Szövettan: adenocarcinoma (intestinalis és diffúz típus): 95% laphám: 1% pecsétgyűrűsejtes sarcomák (leiomyoma) Lymphomák: 2-5% - MALT neuroendokrin tumorok, carcinoid: 1% GIST Távoli áttét: bal supraclaviculáris nycs. (Wirchov), hematogen áttét: máj, csont. Közvetlen terjedés: carcinosis peritonei, ovarium (Krukenberg tumor: 6-8 %) Histology Adenocarcinoma is classified according to the most unfavorable microscopic element present: tubular, papillary, mucinous, signet-ring cells. Also identified by gross appearance: ulcerative, polypoid, scirrous, superficial spreading, multicentric, or Barrett ectopic. Variety of other schemes: Borrmann, Lauren. Lauren system Epidemic or endemic The intestinal, expansive epidemic type gastric cancer is associated with atrophic gastritis, retained glandular structure, little invasiveness, sharp margins. It would be a Borrmann I or II. The epidemic or Borrmann I or II carries better prognosis, shows no family history. The diffuse, infiltrative, endemic, is poorly differentiated, with dangerously deceptive margins, invades large areas of stomach. Younger patients, genetic factors, blood groups, and family history. Diffuse type demonstrating individual red, mucin-containing malignant cells in the lamina propria of an intact mucosa. (Mucicarmine stain.) Intestinal –type gastric carcinoma

Mobiditási, mortalitási adatok 5 éves túlélés kuratív műtét után II stádiumú gyomorrák esetén 30-50%, III stádiumban 10-25 % Lokálrecidíva és távoli áttét gyakran alakul ki Műtéti mortalitás 3% alatt kuratív rezekció esetén Ázsiában a diagnózis gyakran egészen korai stádiumban történik, az ilyen betegeknek kiváló a prognózisuk Ázsiában jobbak a túlélési mutatók a betegség minden stádiumában mint a nyugati világban; egyes vélemények szerint más a betegség biológiai viselkedése a két régióban.

Gyomorrák – sebészi kezelés “D” Nomenklatúra A nyirokcsomódisszekció kiterjesztettsége alapján három típus ismert (D1,D2 és D3) D1: gyomor körüli nycs.-k eltávolítása a kis és nagy csepleszben D2: D1 + lig. hepatoduodenale- ban, a. hep. comm. – a. coeliaca – a. lienalis tengelyben lévő nycs.k eltávolítása + lép és distalis pancreas rezekciója. Módosított D2: D2, kivéve a lép és pancreas rezekciója. D3: D2 + paraaorticus nycs.-k eltávolítása. A radikalitás fokozásával javul a potenciális túlélés de a műtéti szövődmények is gyakoribbak. Európában általában D1 rezekció ajánlott; nagy, specializált centrumban módosított D2 rezekció. Műtét A tumortól számított min. 5-6 cm-es ép széli zóna kell a daganat biztos eltávolításához. Általában totál gastrectomia szükséges, distalis gyomortumor esetén subtotális gastrectomia jön szóba. A cardia és GE junctio daganatai esetén gyakran esophago-gastrectomia szükséges. Distalis gyomortumor esetén subtotális és totális rezekció után hasonló a túlélés. LN dissection AJCC: number rather than location of LN is prognostic. Extent of dissection controversial. Nodal involvement indicates poor prognosis, and more aggressive approaches to remove them are taking favor. Ongoing trials regarding this in Europe. Critics argue that the apparent benefit associated with extended LND reflects stage migration (each LN is reviewed more carefully).

Adjuváns/neoadjuváns kezelés MAGIC vizsgálat: 3 sorozat preop. ECF (epirubicin + cisplatin + 5FU) kezelés → műtét → 3 sorozat postop. ECF vs. műtét→ obs. 5 éves median túlélés 36% vs. 23% a kezelt betegek javára (Angliában és Európában elterjedt megközelítés). Amerikai Intergroup vizsgálat: műtét → radiokemoterápia (5 sorozat 5FU/Leu + párhuzamosan 45 Gy irradiatio 5 hét alatt) vs. műtét → obs. 15 %-kal jobb 5 éves túlélés a kezelt karon (USA-ban elterjedt kezelés)

Palliatív Kemoterápia Elsővonalbeli standard kezelés: ECF (epirubicin + cisplatin + 5FU) 5FU Xelodára (X) ill. Cisplatin Oxaliplatinra (O) cserélhető → ECF vs. ECX vs. EOF vs. EOX = hasonlóan hatékony kezelések DCF (docetaxel + cisplatin + 5FU): potens de nagyon toxikus kezelés. másodvonalban monoterápia preferálandó (irinothecan/taxol) HER2 pozitív gyomordaganatok (15-20%): elsővonalban Herceptin + cisplatin + 5FU

Pancreas daganat

Pancreas daganat - előfordulás Férfiakban gyakoribb, etnikai különbségek Mo.-on a hetedik leggyakrabban diagnosztizált rosszindulatú daganat. Diagnóziskor a betegek 85%-a inoperábilis vagy áttétes USA-ban 5 éves túlélés 5% alatt

Pancreas daganat: tünetek hasi fájdalom sárgaság Courvoisier tünet (tapintható, fájdalmatlan epehólyag + sárgaság) fogyás, anorexia újkeletű diabetes mellitus akut pancreatitis Fizikális jelek icterus Hepatomegalia Lymphadenomegalia: Left supraclavicle: Virchow’s node Periumbilical: Sister Mary Joseph’s node Peri-rectal region: Blumer’s shelf

Patológia Exokrin Endokrin (2%) – általában benignusak adenocarcinoma Szolid Ductalis adenocarcinoma és variánsai (90%) Acinussejtes carcinoma (1%) Pancreatoblastoma (1%) Cisztikus (jobb prognózis) Mucinosus cisztikus tumor (1%) Intraductalis papilláris mucinózus neoplasia (IPMN) (2%) Szerózus cisztikus tumor (1%) Endokrin (2%) – általában benignusak  Insulinoma  Glucogonoma  Gastrinoma ; Somatostatatinoma; VIPoma Ductalis adenocarcinoma histologiai jellegzetességei: Citokeratin(CK): 7(+), 19(+), 20(-) CEA CA19-9 Islet cell ca

Pancreas daganat rizikófaktorai idős kor szegénység dohányzás DM chronicus pancreatitis magas zsír és cholesterin tartalmú diéta carcinogének: PCBs, DDT, NNK, benzidine

Diagnózis Képalkotók: Szövettani diagnózis CT vagy MR ERCP EUS PET EUS-FNA PET Szövettani diagnózis exploráció és mintavétel perkután (FNAB vagy core biopsia) Szövődmények: vérzés, infectio, bélperforáció, daganat disseminatio The outlines of the pancreatic duct are extremely irregular at the juction between body and head. Additionally there are segmental stenosis Tumorous formation arising from the body of pancreas, the tail of pancreas has dilated duct and is atrophic. Multiple small nodules on the mesentery. Massive ascites.

Kezelés - műtét Pancreas fej és test Pancreas farok Palliatív műtét Pancreaticoduodenectomia +/- distalis gastrectomia: Whipple műtét Mortalitás: 2-3% Sepsis, vérzés Morbiditás: 40-50% Varratinsuff., tályog, késleltetett gyomorürülés Pancreas farok Nincsen obstruktív icterus korai stádiumban Diagnóziskor gyakran előrehaladott, áttétes betegség Distalis pancreatectomia Palliatív műtét Obstruktív icterus Duodenalis obstrukció Hepaticojejunostomia Choledochoduodenostomia Cholecystojejunostomia Fájdalomcsillapítás Ganglion blokád

Adjuváns/neoadjuváns kezelés A betegség természete: kiújulásra, áttétképzésre hajlamos Adjuváns/neoadjuváns kezelés radiokemoterápia 5FU, MMC, Cisplatin, Paclitaxel, Gemcitabine Sugárrezisztens betegség többnyire egykarú vizsgálatok biztos túlélési előny nem volt

Inoperabilis és áttétes esetek kezelése Palliatív kemoterápia Nehézségek: Kemoterápia rezisztens betegség A betegek rossz általános állapota fájdalom, cachexia, inanitio Rossz májfunkció, májelégtelenség Mérhető laesio hiánya

Kemoterápia – 5FU Történetileg az 5-FU volt a kezelés sarokköve Kombináció: Adramycin, mitomycin: FAM Cyc, MTX, Vincristine, Mitomycin Epirubicin, cisplatin, carboplatin, Ara-C Kombinációs kezelésnek nem jobbak az eredményei (PFS, OS) mint a mono 5FU-nak

Kemoterápia - gemcitabine Jól tolerálható kezelés Fázis III vizsgálat: Gemzar vs. 5-FU RR: 5.4% vs. 0% Túlélés: 5.65m vs. 4.41m (p=0.0025) Toxicitás hasonló mk. karon Gemcitabin jobb mint az 5-FU

Gemcitabine kombinációk

Kemoterápia – új lehetőségek Gem + erlotinib (EGFR TKI) FOLFOXIRI (oxaliplatin + irinothecan +5FU): jobb eredmények mint GEM-mel, de nagyon toxikus!!

Epeutak és az epehólyag daganatai

Előfordulás Mo.-on kb. ezer új eset évente. Nőkben gyakoribb mint férfiakban USA-ban 5 éves túlélés 5 % alatt Gyakorisága a nyugati világban csökken a laparoscopos cholecystectomia elterjedésével (nem csak az epehólyag de az epeúti daganatoké is!!)

Pathologia, Klasszifikáció Cholangiocarcinoma Mindegyik fajtája az epeutak epitheliumából indul ki Többnyire adenocc. Intrahepaticus (6%) Hiláris (perihilaris) - 67%: Klatskin tumor Distalis (27%) Epehólyag Histology Adenocarcinoma: 95% CK20(-), CK7(+) laphám, kissejtes, sarcoma, lymphoma DD IHC alapján: Cholangiocc., pancreascc.,tüdő adenocc. CK20(+), CK7(-) CRC Nodularis típus Intrahepaticus Májdaganat DD HCC, cholangiocc., met. hep. Sclerotizáló típus Hiláris és distalis típus

Etiológia, tünetek Etiológia: Tünetek Chronicus gyulladás Primer sclerotizáló cholangitis (PSC): autoimmun Choledochus cysta : congenitális Parazita fertőzés Kövek – nem bizonyított Ismételt cholangitis, strictura Karcinogének (dohányzás, gumiipari termékek, azbeszt, fenilek) Tünetek Fájdalmatlan icterus Korai tünet hilaris és distalis típusban Kései tünet intrahepaticus típusban Abnormális ALP/GGT Fogyás, hányinger, hányás Tapintható máj Intrahepaticus típus Courvoisier epehólyg Distalis típus Epidemiology Old age: median 65 year-old Slightly more in men Uncommon cancer Uncertain nature course and treatment Tumor markerek Emelkedett se CEA és CA19-9

Diagnózis CT, ultrahang ERCP MRI/MRCP Fájdalmatlan icterus esetén, epeúti kő kizárására ERCP epeutak megjelenítésére intervenció: stent beültetés, kefecitológia MRI/MRCP Non-invazív Epeutak vizualizálása, de intervencióra nincsen lehetőség

Kezelés Elsősorban műtéti, amennyiben operábilis Először diagnosztika a rezekábilitás megítélésére Intrahepaticus: májrezekció Extrahepaticus: gyakran pancreaticoduodenectomia, gyakori szövődmények Prognózis: ritkasága miatt nem egyértelmű

Kezelés Neoadjuváns és postop. adjuváns kezelés hatásossága nem nyert bizonyítást Lokálisan előrehaladott, primeren inop. esetekben megkísérelhető a radiokemoterápia (5FU/Leucovorin + szinkron irradiatio), de csak jó általános állapotú betegekben jön szóba Egyébként palliatív kemoterápia

Palliatív kemoterápia 5FU/Leucovorin az alapszer RR: 20%-30% OS: 6-7 hónap Kombinációk: Hagyományosan: cisplatin, mitomycin Új szerek: gemcitabine, capecitabine, taxán Célzott terápiák: cetuximab, erlotinib

Palliatív beavatkozások Epeúti stentek, PTD Epeúti stentek komplikációi: fertőzés veszély gyakran kimozdulnak, csere szükséges

Máj daganatok

Klasszifikáció Benignus Malignus Primer májdaganatok 2. Metastasis hemangioma focalis nodularis hyperplasia adenoma máj cysták Primer májdaganatok hepatocellularis carcinoma cholangiocarcinoma hepatoblastoma angiosarcoma/epitheloid hemangioendothelioma/ differenciálatlan sarcoma 2. Metastasis

Benignus laesiok Hemangioma Focalis nodularis hyperplasia Adenoma leggyakoribb májdaganat Boncolások 5%-ban UH-on echogén, jól demarkált laesio Általában tünetmentes Focalis nodularis hyperplasia Normál májparenchymából áll Központi csillag alakú heg Gyakoribb fiatal és középkorú nőkben Asymptomaticus ill. minimális panaszt okozhat Adenoma Benignus daganat mely hepatocytákból áll; epeutat, centrális vénát nem tartalmaz Nőkben gyakoribb Fogamzásgátló szedéssel összefügg a kialakulása Általában tünetmente, jobb bordaív alatti fájdalmat okozhat Ruptura, bevérzés vagy malignus átalakulás nagyon ritkán előfordulhat. Cysták Egyszeres vagy többszörös is lehet Ritkán polycystás vesebetegség része Betegek általában tünetmentesek Nem igényel terápiát Hemangioma Diagnosis US: echogenic spot, well demarcated CT: venous enhancement from periphery to center MRI: high intensity area No need for FNA Treatment No need for treatment FNH Diagnosis: US: Nodule with varying echogenicity CT: Hypervascular mass with central scar MRI: iso or hypo intense FNA: Normal hepatocytes and Kupffer cells with central core. Treatment: No treatment necessary Pregnancy and hormones OK Adenoma: DX US: filling defect CT: Diffuse arterial enhancement MRI: hypo or hyper intense lesion FNA : may be needed Tx Stop hormones Observe every 6m for 2 y If no regression then surgical excision

Malignus máj daganatok

Előfordulás HCC a malignus májdaganatok 90%-át teszi ki Világszerte az ötödik leggyakoribb daganatféleség férfiakban, nyolcadik leggyakoribb nőkben. Incidenciája 500 000-100000 eset/év világszerte USA-ban az 5 éves túlélés 10% körül van

Malignus máj daganatok hepatocellularis carcinoma (HCC) intrahepaticus cholangiocarcinoma hepatoblastoma sarcomák egyebek

HCC: rizikófaktorok és klinikum Legfontosabb rizikófaktor a bármilyen okból kialakult májcirrhosis: Hepatitis B Hepatitis C Alkohol Aflatoxin Egyéb Klinikai jellegzetességek fogyás és jobb bordaív alatti fájdalom aszimptomatikus meglévő chronicus májbetegség rosszabbodása akut májelégtelenség cirrhosis jelei Megnagyobbodott, tömött tapintatú máj laborleletek Hypercalcaemia Hypoglycaemia Hyperlipidemia Hyperthyreosis Tumormarker: AFP (Alfa feto protein) HCC tumormarker 100ng/ml feletti értékek erősen gyanúsak HCC-re Betegek több mint 70%-ban emelkedett az értéke Incidence The most common primary liver cancer The most common tumor in Saudi men Increasing in US and all the world

HCC: Metastasis máj többi részébe vena portae-ba nyirocsomók tüdő csont agy

HCC: Diagnózis klinikai tünetek emelkedett AFP ultrahang CT MRI Biopsia Venous phase Arterial phase

HCC: Prognózis tumorméret extrahepaticus terjedés háttérben álló májbetegség beteg általános állapota/komorbiditások laborok: Albumin Thrombocyta Bilirubin

Barcelona Liver Cancer Classification Liver Transplantation, Vol 10, No 2, Suppl 1 (February), 2004: pp S115–S120

HCC: májtransplantatio legjobb ismert kezelés daganat mellett a hepaticus alapbetegséget is gyógyíthatja csak ha egygócú (kisebb mint 5 cm) ill. max 3 gócú (gócok egyenként kisebbek 3 cm-nél) a daganat Alacsony a kiújulás valószínűsége Nem széles körben elérhető (kevés donor máj)

HCC: rezekció Kis daganatoknál megtartott májfunkció esetén (nincsen sárgaság vagy portalis hypertonia) Magas a kiújulása valószínűsége

HCC: Lokális ablatio nem rezekábilis betegség esetén A kezelendő laesio mérete nem túl nagy (<3 cm) Megfelelő alvadási paraméterek kémia ablatio: etanol injectio, acetecetsav injectio termoablatio: radiofrekvenciás ablatio, rövidhullámú abláció, lézerkezelés

HCC: kemoembolizáció Kemoterápia (doxorubicin, epirubicin, cisplatin stb.) majd embolizáló anyag (zselatin, kollagán, polivinil stb.) lokálisan az arteria hepaticába injectálva Kontraindikáció: májelégtelenség, rossz vesefunkció, extrahepaticus áttét, portális vena thrombosis, biliáris obstrukció

Szisztémás kezelés Kemorezisztens betegség: sem monoterápia (doxorubicin, cisplatin) sem kombinációs terápia (PIAF regime: cisplatin + interferon- alfa + doxorubicin +5FU) nem javította a teljes túlélést a BSC-hez képest. RR: 10-25% között. SHARP vizsgálat: 602 döntően BCLC C stádiumú beteget randomizáltak. Egyik karon sorafenibet (orálian szedhető multikináz [EGFR, PDGFR, RAF- kinázok] gátló) másik karon placebot kaptak a betegek. OS: 5,5 vs. 2,8 hónap a sorafenib vs. placebo karon. Nem műthető és lokális terápiában nem részesíthető betegek esetében, megfelelő májfunkció mellett (CP: A-B stádium) a sorafenib (Nexavar) az ajánlott elsővonalbeli kezelés.

Másodlagos májáttétek A hematogen metastasisok leggyakoribb lokalizációja a máj Gyakori primer tumorok: vastagbél, emlő, tüdő, gyomor, pancreas, melanoma Általában megtartott májfunkció, magas gamma-GT, SAP, LDH. Diagnózis: képalkotók, tűbiopsia Kezelés a primer tumor kezelését jelenti Néhány esetben rezekció vagy kemoembolizáció szóbajön

Májáttétek differenciáldiagnózisa a szövettan IHC vizsgálata alapján CK7+/CK20+ CK7+/CK20- CK7-/CK20+ CK7-/CK20- urothelialis cholangiocc. gyomor tüdőadenocc. ovarium serosus cc. pancreas endometrium emlő pajzsmirigy Gyomor CRC merkel sejtes HCC RCC tüdő laphámcc fej-nyak prostata