Vitaminok Számos enzim működéséhez kofaktorra van szükség A kofaktorok egyik csoportja: koenzimek – kis szerves molekulák, melyek vitaminokból képződnek A magasabbrendű állati szervezetek nem szintetizálják a vitaminokat: táplálékkal viszik be. Az embernek legalább 12 vitaminra van szüksége. A vitaminok hiánya: avitaminózis A vitaminok osztályozása: Vízoldható vitaminok (többségük koenzim-prekurzor) B1 (tiamin), B2 (riboflavin), B3 (niacin), B5 (pantoténsav), B6 (piridoxin), B12 (cianokobalamin), biotin, C (aszkorbinsav) Zsíroldható vitaminok (nem koenzim-prekurzorok, különféle élettani folyamatokban vesznek részt) A (retinol), D (kalciferol), E (α-tokoferol), K1

Vízoldható vitaminok Vitamin Koenzim Tipikus reakció Avitaminózis Tiamin (B1) Tiamin-pirofoszfát Aldehid-transzfer Beriberi (fogyás, szívproblémák, idegrendszeri zavarok) Riboflavin (B2) Flavin-adenin-dinukleotid (FAD) Oxidáció-redukció Szájsebek, bőrgyulladás Piridoxin (B6) Piridoxál-foszfát Aminocsoport-transzfer (aminosavak lebontása és bioszintézise során) Depresszió, zavartság, rángatódzás Nikotinsav (niacin, B3) Nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+) Pellagra (bőrgyulladás, depresszió, hasmenés) Pantoténsav (B5) Koenzim A (CoA) Acil-csoport transzfer Magas vérnyomás

Vízoldható vitaminok (folytatás) Koenzim Tipikus reakció Avitaminózis Biotin Biotil-lizin-komplexek (bioticin) ATP-függő karboxilezés és karboxicsoport-transzfer Vörös foltok a szemöldök körül, izomfájdalom, fáradtság (ritka) Folsav (Bc vagy B10) Tetrahidrofolát Egy-szénatom (C1) transzfer, timin szintézis Vérszegénység, fejlődési (magzati) idegtubulus károsodás Cianokobala-min (B12) 5’-dezoxi-adenozil-kobalamin Metilcsoport-szállítása, intramolekuláris átrendeződések Vészes vérszegénység, metilmalonsav-acidózis Aszkorbinsav (C) – Antioxidáns Skorbut (duzzadt és vérző fogíny, bőralatti bevérzések)

Vitamin B1

A C-vitamin szintézise (Reichstein & Grüssner, 1934)

Zsíroldható vitaminok Funkció Avitaminózis Retinol (A) A látásban, növekedésben és szaporodásban játszik szerepet Szürkületi vakság, szaruhártya-károsodás, légzési- és gyomor-bél traktus károsodása Kalciferol (D) Kalcium- és foszfátanyagcsere szabályozása Angolkór (rachitis): csontdeformációk, hiányos növekedés, csontlágyulás (felnőtteknél); puha, hajlékony csontok α-Tokoferol (E) Antioxidáns Spermiumtermelés gátlása, sérülések az izmokban és idegekben (ritkán) K Véralvadás Bőralatti bevérzések

Aktivált bioreagensek és szállítómolekulák Az egyszénatom- (C1-) transzfer alapmolekulája a tetrahidrofolát (FH4), mely két redukciós lépésben alakul ki folsavból (pteroil-glutaminsavból) A folsav szerkezete: A folsavban a g-peptidkötéssel összekapcsolt glutaminsav-részletek száma 1 és 5 között változhat

F + NADPH + H+ FH2 + NADP+ FH2 FH4 dihidrofolát-reduktáz enzim jelenlétében A redukció során a pteridingyűrű közvetlenül a NADPH nikotinamid gyűrűjétől vesz át H--iont A szulfonamidok antibakteriális hatása: antagonistaként kapcsolódnak a kofaktor pteridingyűrűjéhez (a p-aminobenzoesav helyett), gátolva az FH4 képződését, mely a timinszintézis katalíziséhez szükséges

A C1-transzfer reakciókban az FH4 5-ös és 10-es N-atomjai kulcsszerepet játszanak:

A tetrahidrofolát (FH4) által szállított egyszénatomos csoportok Oxidációs állapot csoport Legkevésbé oxidált („CH3OH”) -CH3, metil Közbülső („CH2=O”) -CH2-, metilén Legoxidáltabb („HCOOH”) -CH=O, formil -CH=NH, formimino -CH=, metenil

S-adenozil-metionin (SAM) az N5-metil-FH4-nál is fontosabb metilezőszer Bioszintézisének lépései: a) b) Az a) reakciólépést katalizáló enzim a metioninszintetáz, melynek kofaktora a B12 vitamin

Az S-adenozil-metionin működési mechanizmusa

Az aktivált metilciklus sémája N5-metil-FH4-ból

A gyümölcsök érését elősegítő etilén is SAM-ból képződik átmeneti termék az 1-aminociklopropán-karbonsav:

Az aminosavak is számos fontos biomolekula prekurzorai Pl. (Adrenalin)

A g-peptidkötést tartalmazó glutation [Glu(Cys-Gly)] szulfhidril-puffer és antioxidáns Szulfhidril-pufferként (redox-puffer) megvédi a sejteket az oxidatív folyamatok okozta sérülésektől Redukált forma: GSH, oxidált forma: GSSG (diszulfid kötés a két Cys részlet között) A sejtek többségében: GSH/GSSG > 500 A GSH-t az oxidált formából a glutation-reduktáz enzim jelenlétében a NADPH regenerálja Szerepet játszik a peroxidok lebontásában (antioxidáns) 2GSH + RO-OH GSSG + H2O + ROH A reakciót a glutation-peroxidáz katalizálja A glutation-peroxidázban cisztein-analóg Se-tartalmú aminosav található

A glutation-peroxidáz katalitikus ciklusa

Argininből képződik a NO, mely rövid élettartamú szignálmolekula: A reakciót a nitrogén-oxid-szintáz enzim katalizálja

Antibiotikumok Mikroorganizmusok által termelt anyagok, melyek gátolják más mikroorganizmusok szaporodását vagy elpusztítják azokat Osztályozás funkciós csoport v. gyűrűrendszer alapján: - β-laktám típusú antibiotikumok: penicillinek, kefalosporinok, monobaktámok - aminosav, peptid típusú antibiotikumok: cikloszerin, klóramfenikol, cikloszporin - glikozid típusú antibiotikumok: aminoglikozidok, nem polién makrolidok, polién makrolidok - policiklusos antibiotikumok - spirociklusos antibiotikumok Az antibiotikumok a világ gyógyszerforgalmának 30 %-át teszik ki, legfontosabb antibiotikum csoport a β-laktám típusú (60%)

β-Laktám típusú antibiotikumok Alapvázak: azetidin-2-on 1-tia-heptám 1-tia-oktám β-laktámváz penámváz kefámváz penicillinek kefalosporinok monobaktámok (monociklus) batériumok termelik gombák termelik

Penicillinek benzil-penicillin (G-penicillin) R= Felfedezés: Alexander Fleming (1929) – Penicillum notatum penészgomba Nehézségek az izolálásban (bomlékonyság, savakal és bázisokkal szembeni érzékenység, könnyen hidrolizál) – késleltette a gyógyászatba való bevezetését (II. világháború, amerikai hadsereg) R= benzil-penicillin (G-penicillin) fenoxi-metil-penicillin (V-penicillin) pent-2-én-1-il-penicillin (F-penicillin)

A penicillin nagy hidrolíziskészsége a β-laktám és a tiazolidin gyűrű nagy reaktivitásának köszönhető: Rezisztencia kialakulása: a baktériumok által termelt β-laktamáz (penicilláz) enzim felnyitja a β-laktám gyűrűt:

A penicillinek hatásmechanizmusa A baktériumok normális sejtfalának kialakulásához peptid típusú keresztkötéseknek kell létrejönni a sejtfalat felépítő glikopeptid láncok között. A penicillinszármazékok gátolják a baktériumok sejtfalképzését: a peptidkötés kialakításában szerepet játszó transzpeptidáz enzim aktív helyén levő Ser oldallánc O-acilezésével blokkolják az enzimet: glikopeptid-transzpeptidáz penicilloil-enzim komplex (inaktivált enzim)

Félszintetikus penicillinek előállítása A természetes penicillinekkel szembeni rezisztencia miatt szükségessé vált módosított R-oldalláncú szintetikus penicillinek előállítása A félszintetikus eljárás során a kiindulási anyag a G-penicillin: Az enzimatikus hidrolízissel (penicillin-aciláz jelenlétében) nyert 6-aminopenicillánsav N-acilezésével βlaktamáznak ellenálló, jó felszívódó képességű penicillinek állíthatók elő. Pl. kloxacillin:

Kefalosporinok Brotzu (1945): A Cephalosporium acremonium gomba antibiotikus hatású anyagot termel Az 1950-es években több hatóanyagot izoláltak, a kefalosporin-C az egyik legjelentősebb A penicillinekénél kisebb antibiotikus hatás, de ellenáll a β-laktamáz enzimnek, stabilabb oldallánca kémiai módszerekkel hidrolizálható => egyszerűen nyerhető alapanyag félszintetikus kefalosporinokhoz:

Aminosav- és peptid típusú antibiotikumok A streptomyces gombafajok anyagcseretermékei közül izolálták 1955-ben a TBC-ellenes hatású cikloszerint Izoxazolidon gyűrűt tartalmaz, lúggal szemben ellenáll, savas közegben hidrolizál: Szintén a streptomyces egyik terméke az 1947-ben izolált klóramfenikol (Chlorocid@) – gyulladáscsökkentő, szemészetben és bőrgyógyászatban alkalmazzák, régen a hastífusz ellen, különböző Spirochata és Rickettsia-fertőzések leküzdésére alkalmazták Iparilag elsőként szintetikusan előállított antibiotikum nor-ψ-efedrin származék, természetes vegyületek közt szokatlan módon NO2-csoportot és Cl-t tartalmaz klóramfenikol

(4R)-4[(E)-2-butenil]-4,N-dimetil-L-treonin (MeBmt) Cikloszporinok A Tolypocladium inflatum talajgomba által termelt vegyületek (ciklosporin A és C) antibakteriális és antimikotikus hatású cikloundekapeptid szerkezetű antibiotikumok. A cikloszporin A igen jelentős immunoszupresszív hatású gyógyszer, transzplantációs műtétek során alkalmazzák (kilökődés-gátló hatás) (4R)-4[(E)-2-butenil]-4,N-dimetil-L-treonin (MeBmt) Cikloszporin A