Gyógyszerek hatását befolyásoló speciális állapotok Dr. Hantos Mónika Semmelweis Egyetem Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet

Klinikai Gyógyszerészet Megfelelő betegnek, megfelelő gyógyszert, megfelelő adagban, megfelelő ideig, megfelelő időben eljuttatni.

Gyógyszerhatást befolyásoló tényezők Életkor (újszülöttkor, csecsemőkor, időskor, aggkor) Várandósság Májbetegség Vesebetegség Farmakogenetika Egyéb (hőmérséklet, gyomor ürülés időtartama, véráramlás, környezet, táplálkozás, diurnális ritmus, CVD)

Életkor 0-6 hét: újszülöttkor 6 hét-1 év: csecsemőkor 1-6 év: kora gyermekkor 6-14 év: gyermekkor 14-18 év: serdülőkor 18-65 év: felnőttkor 65-80 év: időskor 80 év felett: aggkor

Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemőkorban Általában: • „a gyermek nem kis felnőtt” kevés hiteles adattal rendelkezünk speciális adagolási formák - inj., kúp, oldat, szuszp., szirup tanácsadás speciális vonásai ismert felnőtt dózisból számítható gyerekadagok: Képletek: • testfelszín= (testtömeg0,425 x testmagasság0,725) x 0,007184 • gyermekdózis= testfelszín/1,73 x felnőtt dózis • gyermekdózis= 2xéletkor+testtömeg/100 x felnőtt dózis

Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemőkorban Felszívódás: kevesebb lipáz enzim - lipofil gyógyszerek felszívódása  gyomornedv pH-ja nagyobb - 8-10 éves korra alakul ki a normális gyomorürülés ideje bizonytalan - általában hosszabb inhalációs narkotikumok felszívódása jobb - túlaltatás veszélye kisebb izomtömeg - im. inj hatása gyorsabb nincs elszarusodó laphám - ha.-ok a bőrről jobban felszív.(glükokortikoidos kenőcs)

Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemőkorban Megoszlás: nagyobb víztér - hidrofil vegyületek megoszlása gyors  - plazmaszint alacsony  magasabb dózis a számoltnál - pl.: teofillin (Egifilin, Euphylong, Theoptard, Theospirex) agy/plazma konc. arány a barbiturátoknál alacsonyabb - mérsékeltebb KIR hatás - pl.: fenobarbitál bilirubin elfoglalja a fehérjéken a kötőhelyeket: - kisebb fehérjeköt.  magasabb plazmakonc. - pl. kumarinok - kompetíció a kötőhelyekért szabad bilirubin szint nő - Kern icterus (pl.: szulfonamidok)

Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemőkorban Metabolizmus: I fázisú reakciók kb. 30%-os kapacitással működnek II. fázisú reakciók 1-3 hónapos korig fejletlenek - konjugálatlan metabolitok kumulálódhatnak - pl. klóramfenikol (met Hb szint nő, gray baby szindróma) Elimináció: GFR 1 hónap végén eléri a felnőttkori értéket tubuláris szekréció reabszorpció kifejlődése lassabb 1 hónapos kor előtt: - figyelembe veendő, hány napos a baba - pl. gentamicin 1 hónapos kor után: - filtrálódó vegyületek gyorsan ürülnek - pl.: efedrin - tubuláris szekrécióval kivál. szerek lassan - pl.: penicillin

Gyógyszeres terápia újszülött és csecsemőkorban Farmakodinámiás különbségek: fenobarbitál - néha nem szedál, hanem hyperkinéziát okoz amfetamin - hiperaktív gyerekeknél nyugtatónak használják Egyéb veszélyek: növekedést gátló szerek haszon/kockázat mérlegelése - pl. szteroid hormonok, tetraciklin ritka mellékhatás, ami csak gyermekkorban lép fel. - pl. Reye szindróma (aszpirin)

Gyógyszeres terápia idős korban Általánosságban: összlakosság 20% összes orvosi beavatkozás 60% polimorbiditás polipragmázia - „egy panasz egy gyógyszer” - átlag 8 gyógyszer/beteg tanácsadás speciális kérdései Leggyakoribb gyógyszerek: CV gyógyszerek fájdalomcsillapítók, gyulladáscsökkentők GIT gyógyszerei altatók

Gyógyszeres terápia idős korban Fiziológiás-patofiziológiás változás idős korban: testösszetétel megváltozása - „átépülés” izomszövet , zsírszövet - teljes test víztartalma  plazmafehérje koncentráció  vesefunkció  májfunkció  - I. fázisú reakciók CV funkció változásai: - nyugalmi pulzusszám , terhelésre kevéssé emelkedik - Ptf., keringő vértérf.  - hypertonia, ischemia

Gyógyszeres terápia idős korban Fiziológiás-patofiziológiás változás idős korban: CNS változása: - agy vérellátása  (neuronpusztulás) - megváltozott érzékenység baroreceptor reflex változása (orthostaticus hypotonia) renin-angiotenzin rendszer változása - renin, aldoszteron alapszint , - provokációra kevéssé nő folyadék, elektrolit egyensúly változása

Gyógyszeres terápia idős korban Felszívódás: gyomorürülés sebessége  gyomorsav kiválasztódás , pH  vékonybélfelület  vérátáramlás  felszívódás elhúzódóbb,sebessége  Megoszlás: plazmaalbuminszint - gyógyszerkötőkép.,gyógyszerszabadfrakció, hatás - gyengén savas jell.: szalicilátok,teofillin,szulfonamidok - szűk spektrumú: digoxin, phenytoin, kumarin SGP szint  - gyógyszerkötőkép., gyógyszerszabadfrakció, hatás - lipofil, bázikus: lidocain, propranolol

Gyógyszeres terápia idős korban Megoszlás: zsírszövet - lipofil gyógyszerek megoszlási térf, t1/2 - pl. benzodiazepinek összvíztérfogat - hidrofil gyógyszerek megoszlási térf , koncentráció  - pl. litium, cimetidin, diureticumok,  blokkolók Metabolizmus: befolyásoló tényezők: - működő májsejtek mennyisége , (enzimkapacitás ) - vérátáramlás  (40-45%) first pass hatás: - enzimaktivitás függő: - kumarin, teofillin, fenitoin - perfusiolimitált metabolizmus: - propranolol, lidocain, Ca cs. blokk.,TCA

Gyógyszeres terápia idős korban Metabolizmus I fázisú oxidációs reakciók kapacitása  II fázisú konjugációs reakciók sebessége nem változik Milyen BDZ-t célszerű szedni az időseknek? I fázisú metabolizmus: - diazepam (Seduxen), alparzolam (Frontin,Xanax) II fázisú metabolizmus: - lorazepam, oxazepam, triazolam Időskorban csökkent metabolizmusú gyógyszerek: hidroxiláció: - antipirin, barbiturátok, fenitoin, ibuprofen, imipramin, carbamazepin, chinidin, nortriptilin, kumarin dealkiláció: - diazepam, lidocain, teofillin, redukció: - nitrazepam

Gyógyszeres terápia idős korban Kiválasztás: vesefunkció romlása (40-50%) - hypertonia, diabetes mellitus kreatinin clearence vesén keresztül ürülő kis terápiás indexű gyógyszerek. - aminoglikozidok, digoxin, procainamid, vancomycin, lithium, diuretikumok, famotidin, NSAID fontos: - digoxin mellett kinidin, spironolacton, verapamil súlyosan gátolja a kiürülést. Farmakodinámiás változások: receptorok kötökép., számának, postreceptoriális jelátvitel vált. - csökkent adrenerg válasz: -  blokolók, isoprenalin esetén - növekedett válasz: - BDZ, kumarin, opiátok mucosa barrier gyengül a gyomorban - NSAID!

Gyógyszeres terápia idős korban Farmakodinámiás változások: antikolinerg tünetegyüttes: - Szisztémás tünetei: - tachycardia, száraz meleg bőr, csökkent szekréció, csökkent bélmotilitás, vizeletretenció, mydriasis, accomodatios zavarok, hyperpyrexia, szívritmuszavar - idegrendszeri tünetek: - szorongás, izgatottság, zavartság, delirium, feledékenység, hallucinációk stb.

Gyógyszeres terápia idős korban Farmakodinámiás változások: antikolinerg hatású gyógyszerek: - antipszichotikum: - thioridazin - antidepresszáns.: - amitriptilin, doxepin - antiaritmikum: - disopiramid, kinidin - antiparkinson szerek: - benzatropin - spazmolitikumok: - atropin, propanthelin, clidnium - antihisztaminok: - diphenhidramin, klorfeniramin - szemészeti szerek: - tropicamid, cyclopentolat - egyes altatók

Gyógyszerhatást befolyásoló tényezők Életkor (újszülöttkor, csecsemőkor, időskor, aggkor) Várandósság Májbetegség Vesebetegség Farmakogenetika Egyéb (hőmérséklet, gyomor ürülés időtartama, véráramlás, környezet, táplálkozás, diurnális ritmus, CVD)

Gyógyszeres terápia várandósság idején Általános farmakokinetikai változások Teratogenitás Szoptatás

Gyógyszeres terápia várandósság idején Általános farmakokinetikai változások terhesség alatt számos fiziológiás tényező megvált. - kompartment szám nő - vízterek megváltozása - placenta funkcionális léte stb. felszívódás: - orális adásnál: - gyomor pH, - motilitás elhúzódik - im. inj: - szöveti átáramlás miatt elhúzódó - sc. inj.: - zsírszövet megnövekedése miatt elhúzódó megoszlás: - megnöv. teljes víztér miatt nagyobb a megoszlási tér - zsírmennyiség  - vérben Cmax, tmax értéke csökken metabolizmus: - nincs egyértelmű hatás kiválasztódás: - vese vérátáramlás , elimináció 

Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás Gyógyszerrendeléskor mindig fokozott óvatosság a magzat érzékenysége miatt Túlzott óvatosság helytelen Problémák: állatkísérletes vizsgálatok eredményeinek adaptálása szokásos orvosi gondolkodás anyák emlékezettorzítása orvosok rettegése a felelősségvállalástól gyógyszergyárak önvédelme

Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás Gyógyszerek svéd típusú kockázati kategóriái: „A” elegendő tapasztalat bizonyítja, hogy sem teratogen, sem foetotoxikus hatása nincs „B” korlátozott számú adat teratogenitásra, foetotoxicitásra vonatkozóan - „B1” állatkísérltekben nem mutatható ki foetalis károsodás -”B2” állatkísérletekből származó adatok hiányosak, de nem utalnak magzati károsodásra -”B3” állatkísérletekből származó adatok egyértelműen magzati károsodás fokozott kockázatára utalnak, de emberen nem bizonyított „C” az emberi magzatot illetve újszülöttet feltételezhetően károsítja, de teratogén hatása nincs. „D” fokozza a teratogén hatást, irrev. magzati károsodás „E” magzatkárosító hat. olyan nagy, terhességben nem adható

Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás Erősen teratogén gyógyszerek (kockázat >20%) talidomid isoretinoin (Roaccutan) - terhesség 5.-18. hete között - fülkagyló hiány, szívrendellenesség, vízfejűség - szedés abbahagyása után 3 hónapig még kerülni kell a fogamzást Közepesen teratogén gyógyszerek (10-19%) acenocumarol (Syncumar) - terhesség 8-14. hete között - csont elhalásával jellemezhető dicumarol CA együttes androgének penicillamin (Cuprenil) etretinet (Tigason), acitretint (Neotigason)

Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás Gyengén teratogén gyógyszerek: citosztatikumok: - metotrexat (Methotrexat,Trexan) antiepileptikumok - phenytoin(Diphedan), valproinsav (Convulex,Depakine,Orfiril) carbamazepin(Neurotrop,Stazepin,Tegretol), primidon(Sertan) trimetadion (Ptimal) litium (Liticarb) misoprostol (Cytotec) NSAID (ibuprofen, diclofenac,!) tetraciklin, oxiteraciklin származékok A vitamin Korábban teratogénnek tartott gyógyszerek: fogamzásgátlók diazepam szalicilátok propylthiouracil (Propycil), thiamazol (Metothyrin)

Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás Fetotoxicus gyógyszerek nem lépnek fel veleszülettet rendellenességek (CA), de a magzat fejlődését, ezáltal az újszülött csecsemők egészségét kedvezőtlenül befolyásolják. ACE gátlók: - magzatvízhiány a magzat összenyomódik - tüdő vesekárosodás pajzsmirigy gyógyszerek (propylthiouracil, thiamazol) - veleszületett golyva, magától rendeződik antidiabeticumok: - újszülöttben hypoglikémiát okozhatnak antikolinerg szerek: - ileust vált ki

Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás Fetotoxicus gyógyszerek szulfonamidok - kern icterus kloramfenikol: - gray baby szindróma  blokkolók: - méhen belüli fejlődés csökken CNS-re ható szerek: - megvonásos tüneteket okozhatnak prosztaglandin és ergotamin származékok: - koraszülés kortikoszteroidok: - fejlődés visszamaradás vizelethajtók: - placenta perfúziót rontják

Gyógyszeres terápia várandósság idején Gyakrabban szedett gyógyszercsoportok Vitaminok: megnövekedett vitaminigény - C,B, D, vitaminból, fólsavból A vitamin és származékaiból max 4000-5000NE (terhes vitaminok) magnézium és vaspótlás Fájdalomcsillapítók: NSAID-ok: - egyesek aggregációgátlók, botalli vezeték korai zárodása 34. hét után nem javasoltak, kivéve paracetamol GIT gyógyszerei: hashajtók: - tilos adni: ricinusolaj, antrakinonszárm. - lehet adni: glicerin kúp, paraffin. liquid., MgSO4, laktulóz ulcus gyógyszerei: - tilos adni: protonpumpa gátlók, cimetidin - lehet adni: antacidok,.ranitidin, famotidin, sucralfat

Gyógyszeres terápia várandósság idején Gyakrabban szedett gyógyszercsoportok CV rendszer gyógyszerei: adható heparin metil-dopa digoxin kinidin nitroglicerin vitatott nifedipin nem adható kumarinok Blokkolók ACE gátlók stb. Antimikróbás szerek: vitatott klavulánsav klindamicin II,III gen cefalosporin metronidazol nem adható tetracilinek aminoglikozidok szulfonamidok fluorokinolonok trimethoprim antivirális szerek adható Penicillinek I gen. cefalosporinok macrolidok

Gyógyszeres terápia várandósság idején Antiepileptikumok Minden antiepileptikum teratogén, de életveszélyes lenne szedésük hirtelen abbahagyása terhesség idején Alapelvek: a tervezett terhesség előtt 3 hónappal a terápiát felülvizsgálják, és a legbiztonságosabbra állítják a kisebb toxicitással rendelkező gyógyszerek közül választunk előnyben részesítjük a már hosszabb ideje forgalomban lévő gyógyszereket a legkisebb hatásos dózist kell beállítani gyakori monitorozás emelt szintű folsav bevitel a terhesség utolsó 4 hetében K vitamin adása elsődlegesen választandó szerek: - carbamazepin, valproesav, primidon, fenitoin kerülendő szerek: - fenobarbitál, lamotrigin, gabapentin

Gyógyszeres terápia várandósság idején Anyatejben megjelenő gyógyszerek Jellemzői: anyatej mennyisége. 600-800ml/nap anyának adott gyógyszer az anyatejbe kerülhet nem ionizált forma passzív diffúziója - függ:Pka, pH különbség, gyógyszer cc., lipidold. - tej pH=6,6  tej/plazma arány gyengén bázikus aktív transzport is feltételezhető vesefunkció csökkenésekor a gyógyszerkonc. nő a tejben Tanácsok: ha lehetséges a szoptatós anya ne szedjen gyógyszert a beadás és szoptatás időpontjai között max. időkülönbség Különösen kerülendő gyógyszerek: acetilszalicilsav, amiadron, barbiturátok, BDZ, carbamizol, orális kontraceptívumok, efedrin, tetraciklinek

Gyógyszerhatást befolyásoló tényezők Életkor (újszülöttkor, csecsemőkor, időskor, aggkor) Várandósság Májbetegség Vesebetegség Farmakogenetika Egyéb (hőmérséklet, gyomor ürülés időtartama, véráramlás, környezet, táplálkozás, diurnális ritmus, CVD)

Gyógyszeres terápia májbetegségben Metabolizmus befolyásolása azonos hatástani csoportba tartozó gyógyszerek közti differencia állatkisérletek hiánya adataink leginkább cirrhosisos betegekről vannak Metabolizmus megváltozásának okai: májsejtek abszolút számának csökkenése: - enzimaktivitás csökken - plazmafehérjék mennyiségének csökkenése intrahepaticus keringési viszonyok megváltozása Gyógyszerek csoportjai metabolizmusváltozás alapján: plazmafehérjékhez kevéssé kötődő, kis first pass effektusú - nem változik jelentősen plazmafehérjékhez jelentősen kötődő, kis first pass effektusú - változás nehezen megjósolható nagy first pass hatású gyógyszerek - metabolizmusuk jelentősen csökken

Gyógyszeres terápia májbetegségben Egyéb hatások: vér/agy gát átjárhatósága nő  Blokkolók, diuretikumok iránti érzékenység csökken Különös óvatosságot igénylő gyógyszerek: Cefoperazon (Cefobid), Metronidazol (Klion), diazepam (Seduxen), nitrazepam (Eunoctin) cimetidin (Histodil) lidocain, mexiletin (Ritalmex), verapamil (Verapamil), metoprolol (Betaloc), propranolol (Huma-pronol), teofillin, furosemid morfin

Gyógyszerhatást befolyásoló tényezők Életkor (újszülöttkor, csecsemőkor, időskor, aggkor) Várandósság Májbetegség Vesebetegség Farmakogenetika Egyéb (hőmérséklet, gyomor ürülés időtartama, véráramlás, környezet, táplálkozás, diurnális ritmus, CVD)

Gyógyszeres terápia vesebetegségben Hatásai: közvetlen: - elimináció változása közvetett: - krónikus GIT motilitás nő , felszívódás csökken - megoszlási térfogat változás - acetiláció üteme lassul, oxidáció nem változik Elimináció változása: GFR mértéke meghat. a vesén át ürülő gyógysz. elimináció - kivéve metabolizmusában a vesének kitüntetett szerepe van - pl.:cortisol, procain, insulin, D3 vitamin - kivéve tubuláris szekrécióval ürülők - pl.: szulfonamidok, penicillin, metotrexat, tiazidok tervezhető az elimináció GFR=20-30ml/perc - moderálható: dóziscsökkentéssel, adagolási időköz vált. további veszélyek: - közti metabolitok megjelenése (prokainamid, szulfonamid) - barrier változások (narkotikumok, aminoglik.,teraciklin stb.)

Májbetegségben adható Vesebetegségben adható Gyógyszeres terápia vesebetegségben Vesebetegeknek óvatossággal adható gyógyszerek: antikoagulánsok NSAID-ok spironolacton, amilorid aminoglikozidok, tetraciklin, szulfonamidok, meticillin fenacetin tiazid diuretikumok gyógyszercsop Májbetegségben adható Vesebetegségben adható antimikotikum Fluconazol Itra/Ketoconazol cefalosporin Cefotaxim, Ceftriaxon ACE gátló Lisinopril Enelapril, Ramipril  Blokkolók Atenolol Metoprolol, Labetalol szívglikozidok Digoxin Digitoxin D vitamin anal. Calcitriol

Összefoglalás Az említett speciális állapotokban, számos gyógyszer farmakokinetikája és/vagy farmakodinámiája megváltozik Ez komoly veszélyt hordoz magában Ezért ezen állapotok kitüntetett figyelmet kell, hogy kapjanak Nekünk gyógyszerészeknek tisztában kell lennünk mely állapot hogyan változtatja meg a gyógyszerek hatását Ezen tudásunkat pedig fel kell tudni használni mindennapi tevékenységünk során, akár kórházban, akár a táránál

Gyógyszeres terápia várandósság idején Teratogenitás Veleszületett rendellenességek szabályszerűsségei fajspecifikusság időfaktor: - 1-2. hét: megtermékenyítés-implantáció - zigopátiák - „mindent vagy semmit” elve - 3-8. hét: organogenezis - embriopátiák - magas kockázati tényezők - 8. hét-: magzati élet - fetopátiák - ideg, csontproblémák, súly. értelmi problémák noxa specifitás gyógyszer dózisa, bevételi módja: - „kis adagban gyógyszer nagy adagban méreg” - beadás módja: inj., p.o., lokális készítm., kúpok stb. individuális érzékenység