Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Molekuláris genetikai diagnosztika: a kutatástól a klinikai gyakorlatig Dr. Fekete György Semmelweis Egyetem, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Autosomalis recesszív öröklődés Cystás fibrosis (CF, mucoviscidosis), 1:2500, a CF transmembrane conductance regulator (CFTR) gén mutációi, 7q31.2 (jelenleg 1500 mutációnál több ismeretes!) Congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH, adrenogenitalis syndroma), 1:5000-8000, CYP21 gén mutációi , 6p21.3 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Autosomalis recesszív öröklődés Phenylketonuria (PKU, klasszikus forma, phenylalanin hydroxylase (PAH) hiány),1:10000, PAH gén mutációi, 12q22 Galactosaemia, 1:35000-60000, GALT gén mutációi, 9p13 Biotinidase hiányos állapot, 1:24000, BTD gén mutációi, 3p25 Glycogen tárolási betegségek (von Gierke) Mucopolysaccharidosisok (Hurler/Scheie) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Alkaptonuria Archibald Garrod, 1902 London, St. Bartholomew Kórház, Great Ormond Street Családi halmozódás 1909: könyvét publikálta Ochronosis Arthrosis Fekete vizelet és fülzsír Homogentizinsav oxidáz hiánya Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Jávorfaszörp betegség ( maple syrup urine disease) (MSUD) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Jávorfaszörp betegség 1:10000-100000 autosomalis recesszív oka: elágazó láncú ketonsav-dekarboxiláz enzimkomplex hibája Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Mozaikosság (mozaicizmus) Eltérő genotypusú (norm. és kóros) sejtek egyidejű jelenléte Mitotikus non-disjunctio: különböző kromoszómakészletű sejtvonalak A tünetek a norm. és kóros sejtek arányától függenek Ivarsejtek mozaikossága: egészséges szülők, normális és mutáns allélt hordozó gaméta. AD kórkép ismétlődése Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Mozaikosság Darier – White betegség (keratosis follicularis) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Genomikus (parentalis) imprinting Imprint= lenyomat, bevésés, bélyegzés Általában a legtöbb autosomalis allél mindkét példánya vagy aktív, vagy inaktív Ritka: csak az egyik allél aktív, attól függően, melyik szülőtől származik Pl.: a 11p karon csak az apai eredetű IGF2 gén aktív A gametogenesis során jön létre a folyamat, metilációs különbségek Egyes krom. rendellenességek klinikai képe különböző, a szülői eredettől függően Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Angelman syndroma: a 15-ös kromoszóma hosszú karján lévő deletio anyai eredetű, Prader-Willi syndroma: ugyanez a deletio apai (paternalis) eredetű Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Angelman syndroma Harry Angelman angol orvos, 1965 „Puppet Children. A report of three cases” Veronai Castelvecchio múzeum, „Fiú babával” Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Angelman syndroma(happy puppet) 1: 20000 Fejlődési elmaradás Beszéd fejlődés hiánya Hirtelen, rángatózó mozdulatok Arc dysmorphia Indokolatlan nevetési rohamok Kóros EEG 50%: 15q12 microdeletio, 25%: FISH, DNS 5%: paternalis uniparentalis disomia Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Angelman syndroma Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Prader- Willi syndroma 1: 10000 Hypotonia Nyelési zavar Értelmi fogyatékosság Lapos arc, „felhúzott” felső ajak Előreugró homlok, lapos halántéki terület Kis kezek és lábak Egyre nagyobb étvágy, elhízás 50%: 15q12 microdeletio, 25%: anyai uniparentalis dysomia Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Prader – Willi syndroma SNRPN gén ( small ribonucleoprotein polypeptid) Expressio az agyban, a hypothalamusban UBE3A (ubiquitin-protein ligase E3A) gén, két allélos gén a fibroblast, lymphocyta sejtekben, imprinting kizárólag az agyban Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Triplet expanzió (triplet repeat expansion) 3 nukletotidból álló szakaszok számának kóros emelkedése (pl.: CAGCAGCAG…CAG) A normális triplet szám nem mutat növekedést (expanziót) a következő generációban A betegségre jellemző az adott triplet szám emelkedés az egészségesekhez képest A szekvencia szám növekszik a következő generációban Anticipáció: a kórkép az egymást követő generációkban egyre korábban, egyre súlyosabb formában lép fel Praemutatio: instabil repeat szám, az egészséges és a betegségben észlelt szám közötti tartomány Az utódban nem feltétlenül jön létre az expanzió, de bekövetkezhet: ilyenkor a betegség kialakul Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Kórképek/ triplet expanzio Fragilis-X betegség CGG, Xq27.3 FRAXE mentalis retardatio CCG, Xq28 Dystrophia myotonica CAG, 19q13.3 Huntington chorea CAG, 4p16.3 Spinocerebellaris ataxia I. típus CAG, 6p23 Friedreich ataxia GAA, 9q13 Dystrophia myotonica: ált. anyai öröklődés Huntington chorea: ált. apai öröklődés Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Fragilis X betegség 16-25 : 10.000 fiú közül Közepes fokú értelmi fogyatékosság fiúkban/ férfiakban, enyhe elmaradás lányokban/ nőkben Az FMR1 gén CGG ismétlődéseinek száma norm.: 6-40, praemutatio: 61-200, beteg: 200 felett Craniofacialais dysmorphia: hosszúkás arc, nagy fülek, nagy maxilla Nagy testisek (pubertas ill. később) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Huntington betegség (chorea) George Huntington (1850-1916) Közleménye 22 éves korában, 1872-ben jelent meg Long Island New England –i család 12 generáció, ezernél több beteg Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Huntington chorea Két testvér leszármazottai 1630-ban vándoroltak be Suffolkból Sokat elégettek máglyán Salemben 1693-ban Súlyosabbak az idős apák gyermekei (hosszabb ismétlődések) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Huntington chorea Kutatás: Woody Guthrie 1967- ben elhúnyt folk énekes özvegye Venezuela, a Mracaibo öböl partja Maria Concepcion – 8 generáció alatt 11000 leszármazottja, 9000 élt 1981-ben: 371 beteg és 3600 veszélyeztetett 1983: Jim Gusella, Boston, a gén megközelítő lokalizálása 1993: a gén helyét azonosították: 4p16.3 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Huntington chorea, tünetek 3-7: 100.000 (USA: betegek száma 30.000) Első tünetek 30-50 éves kor között Progressiv, 15-18 éves lefolyás Coordinatio zavarai Akaratlan, bizarr mozgások Járás, beszéd, nyelés fokozódó zavarai Cognitiv működés, emlékezet fokozatos leépülése Depressio, egyéb hangulati zavarok Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Huntington chorea, AD, 4 Huntingtin gén és fehérje Az agy basalis ganglion sejtjeinek pusztulása, apoptosisa Az agyban a striatum, nucl. caudatus atrophiája, az agykamrák következményes tágulata Gyógyíthatatlan CAG ismétlődés norm.: 10-26 a gén kódoló régiójában (CAG: glutamin) HC: 40 vagy ennél több CAG ismétlődés Praemutatio: 27-40 CAG ismétlődés Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Huntington chorea Huntingtin fehérje: kb. 3000 aminosav, membrán transzport folyamatokban A megváltozott szerkezetű huntingtin zárványok formájában rakódik le a neuronokban Huntingtinnel kapcsolódó fehérjék: ubiquitin és az E2-25 ubiquitin-konjugáló enzím (HIP2=huntingtin interacting protein 2) Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika

Wolf – Hirschhorn syndroma 4p16.3 Semmelweis Egyetem, II. Sz. Gyermekgyógyászati Klinika