A neuropathia kezelésének holisztikus szemlélete krónikus vesebetegségekben Prof. Dr. Wittmann István intézetvezető egyetemi tanár Pécsi Tudományegyetem, Klinikai Központ II. sz. Belklinika és Nephrológiai Centrum, Pécs

II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum, PTE ÁOK A neuropathia kezelésének holisztikus szemlélete krónikus vesebetegségekben Wittmann István II. sz. Belgyógyászati Klinika és Nephrologiai Centrum, PTE ÁOK

49 éves nőbetegünk 15 hónappal pancreas-vese transzplantáció után, 2002-ben került felvételre a következő kép miatt

Anamnézis I 1958 (5 éves korában) 1-es típusú diabetes mellitus 1.Microvasculáris szövődmények: 1996 Retino- et neuropathia diabetica 1998 Uraemia vera, Dialízis kezelés, 2. Macrovasculáris szövődmények: Cardiovasculáris állapot: 1999 stentelés

Anamnézis II Cerebrovasculáris állapot: Multiplex cerebralis infarct. Perifériás vasculáris állapot a transzplantáció előtt: Perif. art. mindkét oldalon tapinthatók Claudicatio nem jelentkezett Végtag ulcus vagy gangraena soha nem volt

Anamnézis III 2000 novemberében pancreas-vese transzplantáció

2002 februárjában kivizsgálás A pancreas-vese transzplantáció után 10 hónappal kezdődő, a bevezető képeken mutatott gangrénák miatt

A bőr ulceráció leggyakoribb okai Gyógyszerokozta: Cumarin, amiodarone Keringési betegségek: Vénás stasis, perifériás vasculáris betegség, nekrotizáló vasculitis, calciphylaxis Egyéb okok: Diabeteses neuropathia, szeptikus embolizáció, égés, trauma, irradiáció, tumor, pyoderma Kizárható, Vizsgálandó

Kivizsgálás

Vércukor és inzulin kinetika a vércukorterhelés során Idő (min)

Neuropathias vizsgálat Közel normális paraszimpatikus aktivitás Szimpatikus inaktivitás: Felállást követő vérnyomásesés Handgrip tesztre a vérnyomás egyáltalán nem emelkedik

Dr. Degrell Péter anyagából

Dr. Degrell Péter anyagából

CALCIPHYLAXIS Selye János 1962 Selye H.: Calciphylaxis. Chicago, Univ. of Chicago press 1962

A calciphylaxis diagnózisa Elsősorban klinikai diagnózis Csontscintigraphia pozitivitás (lágyrésztüdő) Röntgen pozitivitás (lágyrésztüdő) Ritka esetekben, mint pl. a miénk: biopsia

Saját betegünk Fokozott inzulin-érzékenység Szimpatikus idegrendszer kiesése Alacsony szérumfetuinszint (fokozott inzulinérzékenység +vasculáris kalcifikáció) Calciphylaxis-hypotonia-hypoperfusio-gangréna Rendszeres alfa-liponsav kezelés mellett évekig stagnált az állapota

A szabad zsírsavak (FFA) és a fetuin-A (FET-A) együttműködése az inzulin-rezisztencia kialakulásában CYTOKINES TLR4 INSULIN RESISTANCE FFA FET-A FET-A FET-A In conclusion, the glycoprotein Fetuin-A whose level increases in obese humans with type 2 diabetes is a new player necessary for inflammation-mediated insulin resistance. These data suggest that targeting the Fetuin pathway could have beneficial effects to improve glucose homeostasis in type 2 diabetes. ADIPOCYTES FFA Dasgupta S et al. 2012. Nature Medicine

Calcification-related genes “at work” in vascular smooth muscle cells (VSMC) undergoing metaplasia. Calcification-related genes “at work” in vascular smooth muscle cells (VSMC) undergoing metaplasia. After “transdifferentiation” into mineralizing VSMC, the cells elaborate markers of the osteogenic/chondrogenic lineage. The sodium/phosphate cotransporter Pit-1 mediates phosphate transport into the cell. Elevated phosphate levels in the cytoplasm upregulate expression of Runx2/Cbfa-1, an osteogenic transcription factor. In addition, hyperphosphatemia enhances production of apoptotic bodies and matrix vesicles that nucleate vascular mineral deposition. The transforming growth factor (TGF)-β/TGF-like cytokine BMP-7 maintains the contractile phenotype (via Smad 6/similiar to mothers against decapentaplegic 6 and Smad 7 signaling) and BMP-2 and TGF-β1 enhance the osteogenic phenotype. Extracellular calcium is transported into matrix vesicles by Ca2+ channel-forming annexins II, V, and VI. Calcium enhances the phosphate-dependent osteogenic differentiation by upregulation of Pit-1 expression. Pyrophosphate (PP) acts as an inhibitor of basic calcium phosphate crystal growth. The concentration of PP is controlled by nucleotide pyrophosphatase/phosphotransferase-1 (ENPP1), which generates PP, the PP transporter ANK, and tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNAP), which cleaves PP. When cells fail to properly handle a high mineral load because of elevated extracellular calcium phosphate, especially in the absence of extracellular fetuin-A, they will succumb to apoptosis.65 Apoptotic bodies (AB) containing high amounts of mineral-like matrix vesicles readily mineralize and form a potent nidus for further extracellular matrix calcification. Unlike matrix vesicle-mediated mineralization, AB-mediated mineralization does not require alkaline phosphatase and annexins. In addition, phosphatidylserine (PS) is localized on opposite sides of the plasma membrane of matrix vesicles (inside) and AB (outside). PS is externalized to the outer membrane leaflet during apoptosis. Fetuin-A prevents extracellular and intravesicular basic calcium phosphate growth in matrix vesicles and thus reduces calcium-induced apoptosis in VSMC. BMPR-I indicates BMP receptor-I; MGP, matrix GLA protein; NTP, nucleotide triphosphate; NMP, nucleotide monophosphate; OPN, osteopontin; SM-MHC, smooth muscle myosin heavy chain; TNF-α, tumor necrosis factor-α. Illustration credit: Cosmocyte/Ben Smith. Jahnen-Dechent W et al. Circulation Research 2011;108:1494-1509

Balla József professzor csoportjának eredménye szerint: Kidney Int 2011, 80, 731-739

Neuropathia kezelés Megelőzés: Vesepótló kezelés CKD nem-specifikus kezelése Vesepótló kezelés HD elkezdése javít(hat)ja HD hatékonysága, high flux kezelés Hemodiafiltráció? PD jobb?

Kezelés VeseTx: Legyorsabban zsibbadás javul Myopathia, reflexek: akár egy év is Autonom NeuP is javul Ha CKD+DM is van: rosszabb gyógyulás Diab. NeuP nem javul Pancreas-veseTx javítja

Benfotiamin és cianokobalamin B12 vitamin in vivo hatékony lehet* Törzskönyv alapján Javallat: Különböző eredetű idegrendszeri bántalmak neuropathiák és polyneuropathiák (diabéteszes, alkohol), neuralgiák, neuritisek Vesebetegségben való dózismódosítás nem szerepel * Kuwabara S et al: Intern Med 38:472–475,1999

Oki kezelésként Alfa-liponsav (tioktánsav) Törzskönyv alapján: Terápiás javallatok Diabeteses neuropathia Vesebetegségben való dózismódosítás nem szerepel

Tüneti kezelés (fájdalomcsillapítás) Antikonvulzív szerek: Gabapentin (Neurontin, Grimodin, Gordius, Gabagamma), Pregabalin (Lyrica), Carbamazepin (Neurotrop, Stazepine, Tegretol, Timonil, Tegretol CR) Antidepresszánsok: Duloxetin (Cymbalta)

Gabapentin Törzskönyv szerint: Perifériás neuropátiás fájdalom kezelése A gabapentin a perifériás neuropátiás fájdalom, mint a fájdalmas diabéteszes neuropátia a A teljes napi dózist három adagban kell beadni. A csökkentett adagok vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearence < 79 ml/perc) betegek esetében alkalmazandók. b 300 mg másodnaponta. c Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e <15 ml/perc, a napi dózis a kreatinin-clearance arányában csökkentendő (pl. azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearance-e 7,5 ml/perc, a 15 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknek adandó napi dózis felét kapják).

Pregabalin A pregabalin adag módosítása a vesefunkció alapján TID: napi három adagban BID: napi két adagban * A teljes napi dózist (mg/nap) az adagolási rendnek megfelelően kell felosztani, hogy megkapjuk a mg/adag értékeket. + A kiegészítő adag, egy további adagot jelent.

Duloxetin Törzskönyv szerint: Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom kezelése. Vesefunkció: Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavar esetén (kreatinin clearance 30-80ml/perc) az adag módosítása nem szükséges. tilos alkalmazni, ha kreatinin-clearance<30ml/min

Carbamazepin Törzskönyv szerint: Fájdalmas diabeteses neuropathia Vesebetegségben való dózismódosítás nem szerepel

HTEMS kezelés HTEMS: high-tone external muscle stimulation Fr.: 4.096 – 32.786 Hz Klassen, Journal of Renal Nutrition, 18,1, 2008: pp 46–51

Összefoglalás Calciphylaxis – neuropathia Fetuin: inzulin-rezisztenciát növel Simaizom kalcifikációt csökkent H2S: simaizom-kalcifikációt gátol Alfa-liponsav = oki kezelés Tüneti kezelés – fájdalomcsillapítás

Terápia Sandimmun 2x75 mg Cellcept 2x1 Medrol 4 mg Astrix 1x100 mg Quamatel 2x20 mg Nitrát Adexor 3x1 Furosemid 2x1

Gabapentin Alkalmazás hemodialízis alatt álló betegek esetén Olyan, hemodialízis alatt álló, anúriás betegeknek, akik még sohasem szedtek gabapentint, 300-400 mg-os feltöltő, majd ezt követően a 200-300 mg-os gabapentin adag javasolt minden 4 órás hemodialízis kezelés után. A dialízis-mentes napokon nem szabad gabapentin-kezelést folytatni. Vesekárosodásban szenvedő, hemodialízis alatt álló betegek: fenntartó dózis ld. előző táblázat. A fenntartó dózison felül, egy további 200-300 mg-os adag alkalmazása javasolt minden 4 órás hemodialízis-kezelést követően.

Pregabalin Törzskönyv szerint: Neuropátiás fájdalom perifériás és centrális neuropátiás fájdalom kezelésére ajánlott felnőtteknek. Hemodializált betegekben Napi adag a vesefunkció alapján Minden HD kezelés után +1 adag

Inzulin érzékenységi és szekréciós indexek ISIStumvoll=0,14* Nagyon érzékeny ISIMatsuda=7,57** Nagyon érzékeny MCRStumvoll=11,46* Nagyon érzékeny HOMAIR=2.26***+ NGT-vel megegyező Inzulin szekréció: 1st Phase=963 pM* Alacsony érték 2nd Phase=247 pM* Alacsony érték HOMAIS=104%*** NGT-vel megegyező *, Diab. Care 2000,23,295-301; **, Diab. Care 1999,22,1462-1470; ***,Diab. Care 2001,24,2127-2133; +, Diab. Care 2001,24,245-249.

24 órás vérnyomás monitor (ABPM) Nappali: 111/66 Hgmm Éjjeli: 113 /57 Hgmm Diurnális index: -1/13

Kezelés Hiányállapotok: Tiamin Piridoxin Metilkobalamin

Kezelés Hyperkalaemia kezelése Megfelelő dializátum Iatrogenia megelőzése Diéta

Benfotiamin és piridoxin Piridoxin in vivo hatékony lehet* Törzskönyv alapján Javallat: Bizonyítottan B1- és B6-vitaminhiány okozta, szisztémás neurológiai betegségek kezelésére. Vesebetegségben való dózismódosítás nem szerepel * Okada H,Moriwaki K, Kanno Y, et al.: NephrolDial Transplant 15:1410–1413, 2000

Dr. Kalmár Nagy Károly, Dr. Degrell Péter, Dr. Fehér Eszter Köszönetnyilvánítás Dr. Kalmár Nagy Károly, Dr. Degrell Péter, Dr. Fehér Eszter