Langerhans-sziget transzplantáció során felvetődő problémák A kombinált vese és Langerhans-sziget transzplantáció során felvetődő problémák Prof. Dr. Gerő László egyetemi tanár Semmelweis Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

Pancreas Tx: első eredmények 1966 Kelly, Lillehei et al. pancreatico-duodenalis graft jejunális anastomosis sepsis 1978-ig összesen 98 pancreas Tx történt Túlélés: 1 esetben > 1 év Főbb szövődmények: infekció, thrombosis, immunrejekció, fistulaképződés, abscessus

Langerhans-sziget transzplantáció Sikeres sziget-izolálás patkányból: Ballinger és Lacy, 1968 Sikeres sziget-transzplantáció patkányon: Ballinger és Lacy (Surgery, 1972) Sikeres experimentális Langerhans-sziget transzplantáció számos centrumban

Langerhans-sziget Tx vs pancreas Tx A pancreasnak csupán 3%-a endokrín szövet L-Tx: csak endokrín sejtek bevitele történik Kis beavatkozás  szövődmények elhanyagolhatóak Donor-hiány megoldható (tenyésztés  szigetbank ?) Graft "pretreatment"; graft immunizoláció Gyógyszeres immunszuppresszió (esetleg) mellőzhető

Mi lehetett elérni a sikeres Langerhans-sziget transzplantációval ? -- C-peptid szint normális vagy közel-normális lett -- Insulin kezelés elhagyható, vagy a napi adag csökkenthető volt -- A CH-anyagcsere stabillá vált, hypoglykaemiák száma csökkent -- Szövődmények (egy része) javult (neuropathia, nephropathia) -- Életminőség jelentősen javult (De: mindezt csak az esetek kis részében és rövidtávon sikerült biztosítani)

Langerhans-sziget transzplantáció korai eredményei (1974-1999) ~ 500 dokumentált eset (1-es típusú DM) 1 éves inzulin-mentesség kb. 14 % több éves inzulin-mentesség: sporadikus 1-ső hónapon belüli graft-vesztés ~ 55% (hyperakut rejekció)

Langerhans-sziget Tx sikertelenségének okai Hyperacut immunrejectio (autoimmunitás fellángolása ?) (2) Elégtelen sziget mennyiség (3) Rövid funkcióképesség (vaszkularizáció késik ?) (4) Enkapszulált szigetek esetén: elégtelen oxigén diffúzió ® hypoxia a szigetek centrális részén

Immunizoláció következményei A sziget-graft nem vaszkularizálódhat; A graft táplálkozása kizárólag diffúzióval történik; A glukóz, az inzulin és az egyéb tápanyagok átjutnak az immunbarrieren; Az oxigén diffúziója tökéletlen;

Langerhans-sziget transzplantáció: 25 év tanulságai (1974-1999) szigetbank nem volt létrehozható; 1 recipiens számára 2-3 donor is kell – Beültetés után az eredeti autoimmun reakció is fellángol →hyperacut rejectiot okozva; A rejectio nem védhető ki immunmodulációval vagy enkapszulációval – gyógyszeres immunszuppresszió szükséges;

L-sziget átültetés 2000-től: az Edmonton-i eredmények Shapiro et al, NEJM 2000, 7 betegen L-sziget-Tx 1 év után mind a 7 beteg inzulinmentes volt Szteroid mentes immunszuppresszió (TACR, SIRO) 104/ts kg sziget-ekvivalens bevitele (7-800 ezer IEQ) Ismételt sziget-transzplantáció

No. of Adult Islet Allografts 1974-2003 Edmonton → liberáz → Ricordi módszer →

L-sziget Tx jelenlegi állása Mintegy 150 új L-sziget Tx Edmontonban: 1 évet meghaladó inzulinmentes állapot 53%-ban fordult elő Mellékhatások elhanyagolhatóak (kisebb vérzés, esetleg transzfúziót igényelt, feltárást nem) De: a L-Tx-et ismételni kellett - Donorszám ? (legalább 2 donor kell, majd az ismételt beültetéshez megint 1-2, →donorhiány ! →beteg közben hyper-immunizálódik) Ismételt sziget-beültetés→PRA jelentősen nőtt preventív transzplantáció nem jön szóba, más szervvel (vese, máj) való együttes beültetés célszerű;

Pancreas Tx: fejlődés a 80-as években Új sebészi technikák ductalis sclerotisatio (Dubernard, 1978) vesicalis drenázs (Sutherland, Minneapolis) (enterális drenázs) Új immunszuppresszív gyógyszerek GyA Tacrolemus (FK 506) Mycophenolate mofetil (CellCept) Sirolimus (Rapamycin) Kombinált szervátültetés együttes vese + pancreas Tx (SPK v. PAK) (ma: USA-ban 90%-ban !)

Pancreas Tx: mellette szóló érvek A beteg insulin-mentessé válik Diéta (CH-számolás, időpontok betartása) elhagyható Vércukor (ön)ellenőrzés nem szükséges Acut metabolikus kisiklások veszélye megszűnik Tartós normoglykaemia érhető el (normoinsulinaemia nem !) Microvasc. szövődmények progressziója megáll - az esetek egy részében dokumentáltan visszafejlődik

A microvasculáris szövődmények változása sikeres P-Tx után Neuropathia: egyértelműen javul (sensoros NP) Nephropathia: mesangiális matrix kevesebb lett a basális membrán vastagsága csökken Retinopathia: ellentmondó eredmények (a követett betegek nagy részében a RPD elérte a „point of no return” stádiumot)

Pancreas Tx: ellene szóló érvek -Nem életmentő beavatkozás -Postoperatív halálozás (és egyéb komplikációk) még mindíg nem elhanyagolhatóak -Közel normoglykaemia ICIT-tel is elérhető -Költséges beavatkozás (?) -Macrovasc. szövődmények alakulása bizonytalan -Immunszuppresszió számos mellékhatással jár

Immunszuppresszív (IS) kezelés mellékhatásai Infekciók (generalizált herpes zoster, gombasepsis, fatális CMV pneumonia, stb.); Malignomák (basalioma, Kaposi sarcoma, lymphoproliferatív betegségek, stb.); Metabolikus eltérések (glukózintolerancia, dyslipidaemia, hypertonia) (de: ha szimultán vese+pancreas Tx: nem kell „extra” IS)

Pancreas transzplantáció: kinek ? Minden 1-es típusú cukorbetegen, amikor végstádiumú veseelégtelenség alakult ki és vesetranszplantációra kerülne sor, akkor vese + pancreas beültetés végzendő

Szoliter pancreas transzplantáció indikációja (?) Gyakori súlyos hypoglykaemia ("unawareness") Brittle diabetes (?) ICIT mellett is rapidan progrediáló szövődmények (retinopathia diabetica, gastroparesis diabeticorum) (egyébként kombinált vese-pancreas, Mo-n is ez történt, már több, mint 60 esetben, 80% inzulinmentes)

Langerhans-sziget Tx vs. pancreas Tx A beavatkozás kevésbé megterhelő, a szövődmények enyhébbek és ritkábbak; Szigetgraft túlélése lényegesen rövidebb; Ismételt Tx → több donor kell [Ha már volt vese Tx – utólag L-sziget Tx ] Tervezett vese Tx esetén: vese+pancreas

Langerhans-sziget Tx indikációja 1-es típusú DM korábbi vesetranszplantációval (labilis CH-anyagcsere) 1-es típusú DM jelenleg aktuális vese Tx, és a beteg általános állapota miatt kockázatos a kettős szervtranszplantáció 1-es típusú DM, kombinált máj+L-sziget

Langerhans-sziget Tx Magyarországon 5 betegen történt L-sziget Tx (T1DM, korábbi vese Tx), labilis CH-anyagcsere gyakori hypoglykaaemiával) -- 1 beteg tartósan inzulinmentes; -- 1 betegen 3x volt Tx, átmeneti inzulinmentesség 4 hónapig, majd kis adag inzulinnal stabil CH-acs; -- 2 betegen az inzulinigény csökkent, a CH-acs stabil lett, hypoglykaemiák megszűntek; -- 1 betegen a közelmúltban volt Tx – inzulinmentes

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET !

Mesterséges béta-sejt előállítása Cél: olyan insulin termelő sejt(ek) előállítása, amelyek nem hordozzák a pancreaticus béta-sejtek antigén struktúráját. Előállítás: somatikus sejtekből (pl. hepatocytákból) insulin kód bevitele glucose érzékelő rendszer (???) vagy: őssejtek differenciálódásának irányítása  ß-sejtek

Immunosuppressive Drugs: Cardiovascular Risk Profile Drug BP Lipids Wt Diabetes Anaemia PRED ++ +++ +++ +++ - CsA +++ ++ ± + - TACR +++ ++ ± +++ - RAPA - +++ ± - + MMF - - ± - + CD25 MAb - - - - -

Langerhans-sziget Tx vs pancreas Tx A beavatkozás kevésbé megterhelő, a szövődmények enyhébbek és ritkábbak; Szigetgraft túlélése lényegesen rövidebb; (megéri-e az IS ?) Ismételt Tx → több donor kell

Mi érhető el T1DM-ban a sikeres vese + pancreas transzplantációval ? --Az anyagcsere normálizálódik →mind a diabetes, mind az uraemia "meggyógyul" --Vesegraftban nem alakul ki nephropathia --Microvascularis szövődmények progressziója megáll ("visszafejlődik ?")