SE. I. sz. Gyermekklinika, Budapest GYERMEKPULMONOLÓGIA Dr. Kovács Lajos SE. I. sz. Gyermekklinika, Budapest

ASZTMA BRONCHIALE

AZ ASZTMA BRONCHIALE TERMÉSZETES LEFOLYÁSÁT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK Genetikai faktorok Környezeti tényezők életmód, allergének, levegőszennyezés, dohányfüst, klór Infekciók protekció - trigger Ételek, táplálék kiegészítők, gyógyszerek Fizikai terhelés Meteorológiai tényezők Psychés faktorok

AZ ASZTMA BRONCHIALE PATHOMECHANIZMUSA triggerek elkerülés gyulladás ICS mediátorok LTRA simaizom görcs β2 agonista Wardlaw Clinical Science 2002

AZ ASZTMA GONDOZÁS SZEMPONTJAI KONTROLLÁLTSÁG - SÚLYOSSÁG Aktuális tünetek Triggerek aktuális állapot Légzésfunkció Légúti gyulladás exacerbációk- Bronchiális hyperreaktivitás légzésfunkcióromlás- Légzésfunkció hosszú távon kezelés mellékhatás- Természetes lefolyás kockázata Reddel H.K. és mtsai. Am J Respir Crit Care Med 2009

ASZTMA SÚLYOSSÁG 2005-IG Intermittáló ≤ 2/hét ≤ 2/hó FEV1,PEF ≥ 80% TÜNET NAPPAL TÜNET ÉJJEL LÉGZÉSFUNKCIÓ Intermittáló ≤ 2/hét ≤ 2/hó FEV1,PEF ≥ 80% PEF var.< 20% Enyhe > 2/hét < 1/nap > 2/hó FEV1,PEF ≥ 80% perzisztáló exacerbációk PEF var. 20-30% aktivitás zavarhatják Kp. súlyos naponta tünetek > 1/hét FEV1,PEF 60-80% perzisztáló exacerbációk PEF var. > 30% aktivitás zavarják Súlyos folyamatos tünetek gyakran FEV1,PEF < 60% perzisztáló csökkent aktivitás PEF var. > 30% gyakori exacerbációk

ASZTMA SÚLYOSSÁG 2006-tól Intermittáló RABA KEZELÉS INTENZITÁSA A MEGFELELŐ ASZTMA KONTROLLHOZ Intermittáló RABA Enyhe RABA alacsony dózisú (d.) ICS perzisztáló LTRA Kp. súlyos RABA kp.- magas d. ICS perzisztáló ICS+LABA (komb.) ICS+LTRA ICS+teofillin Súlyos RABA ±LTRA perzisztáló kp.- magas d. ICS ±teofillin +LABA (komb.) Nehezen RABA ± szisztémás szteroid kezelhető kp. –magas d. ICS ± anti IgE

A MEGFELELŐ ASZTMA BRONCHIALE KONTROLL KRITÉRIUMAI /GINA/ Tünetmentesség, vagy kevés tünet Kevés exacerbáció Ne forduljon elő sürgősségi vizit Minimális gyors hörgtágító igény Korlátlan fizikai aktivitás Közel normális légzésfunkciós értékek Jelentéktelen gyógyszer mellékhatások

ASZTMA KONTROLL – KEZELÉS GINA 2006 A kontroll szintje Kezelés Kontrollált Megtalálni, fenntartani a legkisebb kontrolláló gyógyszerelést Részben kontrollált Megfontolni a felfelé lépést a kontroll eléréséhez Nem kontrollált Felfelé lépés a kontroll eléréséig Exacerbációk Az exacerbáció kezelése

ASZTMA KEZELÉS ÉS MEGELŐZÉS – GINA 2006 Az asztma kontroll elérésének és fenntartásának a feltételei Együttműködés a beteg gyermek és családja, valamint orvosa között - betegoktatás A rizikó faktorok meghatározása és az expozíció lehetséges csökkentése Az asztma felmérése, kezelése és monitorozása Az exacerbációk kezelése Speciális szempontok

ASZTMA KEZELÉS 5 ÉV ALATT - GINA 2009 kontrollált részben kontrollált nem kontrollált/ alkalomszerű alkalomszerű részben kontrollált rohamoldó rohamoldó alacsony dózisú ICS mellett mellett mellett alkalomszerű alacsony dózisú ICS alacsony dózisú ICS rohamoldó vagy és LTRA tovább leukotrien receptor vagy antagonista (LTRA) ICS dózis emelés

ASZTMA KEZELÉS 5 ÉV FÖLÖTT - GINA 2006 1. lépcső 2. lépcső 3. lépcső 4. lépcső 5. lépcső A környezet kontrollja és betegoktatás Szükség szerint β2 mimetikum Szükség szerint β2 mimetikum Kontroller- választás Válassz egyet Adj hozzá egyet v. többet Adj hozzá egyet v. mindet Kis adagú ICS Kis adagú ICS + LABA Közepes v. nagy adagú ICS + LABA P. o. szteroid, a legkisebb adag LTRA Közepes v. nagy adagú ICS Anti-IgE Kis adagú ICS + LTRA theophyllin Kis adagú ICS + theophyllin

AZ ASZTMA KONTROLL SAROKKÖVEI Légzésfunkciós vizsgálatok Hosszú távú- és sürgősségi írott kezelési javaslat A gondozó orvos felkészültsége Nem megfelelő inhalációs eszközválasztás és használat Gyógyszeres kezelés A gyógyszerek aluldozírozása Szülői hozzáállás, ismeretek A kezelési utasítások betartása Elégtelen compliance Egyszerűen követhető gondozási irányelvek Ineffektív guideline-ok Beteg-, szülő-, szakdolgozó oktatási programok A diagnózis késése Gustafsson P.M. és mtsai. Int J Clin Pract 2006

LÉGZÉSFUNKCIÓS VIZSGÁLATOK A légzésfunkciós vizsgálat /broncholízis teszt, a fizikai terhelés/ egyike a néhány objektív asztma monitorozási lehetőségnek Japánban 80%-ban, Ázsia-Óceánia országaiban 75%-ban az asztmás gyermekeknél egyáltalán nem végzik Európában egy éven belül az asztmás gyermekek változó arányában történik légzésfunkciós vizsgálat Németország 60% Franciaország 48% Hollandia 39% Svédország 36% Spanyolország 27% Olaszország 22% Nagy-Britannia 14% Gustafsson P.M. és mtsai. Int J Clin Pract 2006

AZ ASZTMA KEZELÉS PROBLÉMÁI Az ICS kezelés elmarad a szükségestől A SABA használat magasabb az elvártnál Kevésbé hatékony, korszerűtlen prevenciós szerek magas arányú használata Németotszágban asztmás gyermekek 43% cromolyn, 16% ICS /1995-1996/ Rabe K.F. és mtsai. J Allergy Clin Immunol 2004 Gustafsson P.M. és mtsai. Int J Clin Pract 2006

ÖSSZEFOGLALÁS A gyermekkori asztma világszerte növekvő probléma Az asztma gondozás nem megfelelő Az asztma kontroll javításának szakmai komponensei mellett sarkalatos pontja a betegoktatás és az egészségügyi ismeretek társadalmi szinten történő bővítése A betegek és szüleiknek hozzáállása a kezeléshez, annak betartása, a self-managing csak a betegség alaposabb megértése után várható el

CISZTÁS FIBRÓZIS

BEVEZETÉS A CF beteg légúti nyálkahártyája különösen érzékeny S. aureus, H. infuenzae, P. aeruginosa és S. maltophilia okozta fertőzésekre, ami a CFTR mutációjának köszönhető A vírusfertőzések ezt az érzékenységet tovább fokozzák A betegség progressziójában bizonyítottan a Pseudomonas aeruginosa mucoid törzsének van szerepe A betegek halálának 90%-ban Pseudomonas infekció az oka

PATHOLÓGIA Kóros CFTR funkció kóros klorid szekréció váladék dehidráció légúti obstrukció mukociliáris funkciózavar glikolipid szializáció zavara baktérium internalizáció hiánya kórokozók provokálta- és attól független gyulladás (IL8, LTB4, kemokinek) neutrophil kumuláció elasztázok, proteázok, oxigén gyökök neutrophil DNS Krónikus bakteriális infekció, progresszív tüdődestrukció Elizur és mtsai. CHEST 2008;133:489-495

PSEUDOMONAS AERUGINOSA I. Iniciális kolonizáció: az első pozitív minta, nincs klinikai tünet, nincs antitest II. Sporadikus kolonizáció: ismételt pozitív minta, klinikum és antitest nélkül III. Kolonizáció bronchopulmonális infekcióval: I. v. II. klinikummal v. antitesttel IV. Krónikus kolonizáció: 6 hónapon belül 3 pozitív minta, mukoid törzs, antitesttel V. Exacerbáció: a baktériumtömeg megnövekedése VI. Krónikus bronchopulmonális infekció: klinikum, antitesttiter emelkedés Cantón és mtsai. Clin Microbiol Infect 2005;11:690-703

TOROKVÁLADÉK VAGY BAL 75 újszülöttkori szűréssel diagnosztizált CF gyermek (1-52 hó) 150 torokváladék bakteriológia és BAL BAL+ BAL- torokváladék+ 12 9 torokváladék- 5 124 Torokváladék szenzitivitás:71%, specificitás:93% Torokváladék pozitív prediktív érték:57%, negatív prediktív érték:96% Armstrong és mtsai. Pediatric Pulmonology 1996;21:267-275

PSEUDOMONAS AERUGINOSA - TÚLÉLÉS Hónapok Arányos túlélés 0.0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 .50 .60 .70 .80 .90 1.0 .10 nincs Pseudomonas aeruginosa n=12) non-mucoid Pseudomonas aeruginosa n=19 mucoid Pseudomonas aeruginosa n=50 Henry és mtsai. Pediatric Pulmonology 1992;12:158-161

KEZELÉSI STRATÉGIÁK Iniciális kolonizáció kezelése: cél az eradikáció orális kezelés orális és inhalációs kezelés kombinált intravénás kezelés Krónikus kolonizáció kezelése: krónikus szuppresszió folyamatos inhalációs kezelés exacerbáció esetén, ill. 3-4 havonta kombinált intravénás kezelés Akut exacerbációk kezelése: tünetek és/vagy klinikai jelek kombinált intravénás kezelés – majd inhalációs kezelés TÜNETEK KLINIKAI JELEK köpetmennyiség nő láz légzészavar romló légzésfunkció vérköpés szaturáció romlik, O2 igény fáradékonyság, fogyás antitest-titer emelkedik Cantón és mtsai. Clin Microbiol Infect 2005;11:690-703

INICIÁLIS KOLONIZÁCIÓ A beteg állapotának függvényében döntés p.os vagy iv kezelésről Tenyésztés ismétlése Pseudomonas antitest szint vizsgálata P.os ciprofloxacin + colomycin inhaláció 3 hétig Tenyésztés kontroll Kezelés folytatása 3 hónapig? Eredménytelenség esetén két hetes iv kezelés két Pseudomonas ellenes antibiotikummal + colomycin (tobramycin) inhaláció Perzisztáló Pseudomonas kolonizáció esetén folyamatos colomycin (tobramycin) inhaláció

KRÓNIKUS P. AERUGINOSA INFEKCIÓ Minden krónikus Pseudomonas aeruginosa infekciós betegnél meg kell fontolni a rendszeres antibiotikum inhalációt Gazdaságossági okokból az első választandó szer a colomycin Tolerációs problémák vagy eredménytelenség esetén konzerválószer mentes tobramycin inhaláció javasolt A Cochrane adatbázis szerint nincs evidencia a colomycin és a tobramycin közötti hatás különbözőségére, mindkettő javítja a légzésfunkciót és csökkenti az exacerbációk frekvenciáját

P. AERUGINOSA EXACERBÁCIÓK P.os kezelésre nem reagáló exacerbációk esetén iv terápia javasolt Gyakori exacerbációk esetén helye van a rendszeres iv terápiának, de az esetek többségében elegendő az exacerbáció kezelése Egyidejűleg két különböző hatásmechanizmusú antibiotikum javasolt Napi egyszeri tobramycin adás mellett kisebb a nefrotoxicitás gyermekek esetén A cochleáris és vestibuláris toxicitás csökkentése céljából az aminoglikozidokat érdemes váltogatni

MAKROLID KEZELÉS A makrolidok egyes CF betegeknél javítja az állapotot Konvencionális kezelés mellett romló állapot esetén hat hónapos azithromycin kezelés javasolt < 15 kg – 10 mg/kg heti háromszor 15-40 kg – 250 mg heti háromszor > 40 kg – 500 mg heti háromszor Az azithromycin kezelés nem minden betegnél hatásos

SAROKPONTOK Minden orvosi vizit alkalmával történjen adekvát bakteriológiai mintavétel Az első Pseudomonas aeruginosa identifikálásokat kövesse eradikációs kezelés Minden krónikus Pseudomonas kolonizált beteg folyamatos antibiotikus inhalációt igényel, ha nem kontraindikált Konvencionális antimikróbás kezelés ellenére romló légzésfunkció esetén 6 hónapos azithromycin kezelés javasolt Exacerbációk idején különösen fontos a megfelelő táplálás és a fizioterápia

TÜDŐÁTÜLTETÉS

ADATOK A TÜDŐTRANSZPLANTÁCIÓRÓL 1983 – az első sikeres tüdőtranszplantáció – J. Cooper 1986 – az első gyermeken végzett tüdőtranszplantáció – J. Cooper 1990 – a gyermekeken végzett LTx világszerte bevezetésre kerül 2010-ig ~ 36 000 tüdőtranszplantáció felnőtt betegen 1 500 tüdőtranszplantáció gyermeken Ma a tüdőtranszplantációk < 5%-a történik gyermekbetegen kevés a potenciális recipiens kevés az alkalmas donor szkepticizmus A gyermekeken végzett tüdőtranszplantációk ~30-40%-át végzik Európában

HAZAI ADATOK Bécsi Egyetem Sebészeti Klinika Szív- és Mellkassebészet regionális központ nemzeti tüdőtranszplantációs programok koordinációja 1994 – magyar sebészek bécsi tanulmányútja 1996 - magyar betegek LTx-ja Bécsben 1999 – együttműködés a bécsi intézettel 2000 – kivizsgálás egységes irányelvek alapján 2001 – posztoperatív gondozás is Magyarországon 2002 – explantáció Magyarországon 2002 – felnőtt pulmonológus bécsi tanulmányútja 2003 – patológus bécsi tanulmányútja 2004 – gyermektüdőgyógyász bécsi tanulmányútja

A TÜDŐTRANSZPLANTÁLT GYERMEKEK MEGOSZLÁSA ÉVES BONTÁSBAN /1986-2010/ 1986 2010 ISHLT 2012

GYERMEK TÜDŐTRANSZPLANTÁCIÓS KÖZPONTOK 1986-2010 ISHLT 2012 J Heart Lung Transplant.  2012 Oct; 31(10): 1045-1095

INDIKÁCIÓ - KORCSOPORTOK <1év 1-10év 11-17év CF 0% 37% 66% Idiop.pulm.hypertonia 17% 16% 3% Cong.pulm.vasc. kórképek 14% 4% 0% Cong. szívhibák 33% 11% 9% Idiop.pulm.fibrosis 0% 8% 3% Retranszplantáció 7% 11% 6% Egyéb 29% 13% 13%

PPH – CF- TÜDŐTRANSZPLANTÁCIÓ 100% 75% 50% 25% ISHLT 2012

LISTÁRA HELYEZÉS Két évnél rövidebb várható 50%-os túlélés FEV1<30% FEV1>30% de gyors, progresszív romlás növekvő gyakoriságú kórházi kezelések masszív haemoptoek fokozódó cachexia leányok progressziója gyorsabb (CF) nyugalmi PaCO2>50 Hgmm, PaO2<55 Hgmm Rossz életminőség napi tevékenység, tanulás, közösségi élet, terhelhetőség, O2- és iv. antibiotikum igény Nincs kontraindikáció

KONTRAINDIKÁCIÓK Abszolút kontraindikációk Relatív kontraindikációk Súlyos scoliosis, -mellkasi deformitás, tracheomegalia, -stenosis Máj-, vese-, bal szívfél elégtelenség, jelentős transzpleurális shuntok Burkholderia cepacia genomovar III infekció, aktív malignitás HIV, aktív vírusfertőzés, aktív tbc, bakterémia, szepszis Jelentős légzőizom funkciókárosodás Megbízhatatlan kooperáció Relatív kontraindikációk Szimptómás oszteoporósis vagy oszteopénia Pulmonektómia / volumenpótló eszköz esetén nem / Rendszeres szisztémás szteroid Polyrezisztens alsólégúti kórokozók, egyéb Burkholderia törzsek Súlyos malnutrició

TÚLÉLÉS B.CEPACIA G.III vs. non G.III V. Boussaud és. mtsai. Thorax 2008;63:732-737

Infektológiai státusz Védőoltások (Szt. László kórház)

A TÜDŐÁTÜLTETÉS TÍPUSAI Szív-tüdő átültetés – dominó transzplantáció Bilaterális szekvenciális tüdőtranszplantáció Egyoldali tüdőátültetés Élő donor transzplantáció

IMMUNSZUPPRESSZIÓ Indukciós kezelés /ATG, OKT3, IL2R antagonisták / P.os – iv. – p.os kezelés gyógyszerszint monitorozással 1 éves követés 5 éves követés ISHLT 2012

TÚLÉLÉS FELNŐTT-GYERMEK ISHLT 2012

TÚLÉLÉS - KORCSOPORTOK ISHLT 2012

A TÚLÉLÉS JAVULÁSA T.G. Liou és. mtsai. JAMA 2001;286:2683-2689

SPECIÁLIS GYERMEKKORI PROBLÉMÁK LTx UTÁN Növekedés – növekedési hormon kezelés Infekciók - prevenció Gasztrointestinális problémák –DIOS, GOR Neurológiai komplikációk - RPES Hipertónia Diabetes mellitus Vesefunkció romlás Oszteoporózis Bronchiolitis obliterans szindróma Malignitások

A BETEGEK KÖVETÉSE Graft funkció monitorozása, infekció és rejekció korai diagnózisa, differenciáldiagnosztikája Képalkotók /mellkas Rtg, CT/ Laboratóriumi vizsgálatok /vérkép, nagylabor, gyógyszerszint, vírus-PCR/ Légzésfunkció Bronchoszkópia /BAL, TBB/ 1-2-3-6-12 hó /hisztológia, tenyésztések, vírus-PCR/

BRONCHIOLITIS OBLITERANS SZINDRÓMA Krónikus kilökődés Vezető késői halálok, a túlélés legfontosabb meghatározója BOS – az obstruktív légzészavar mértéke Rizikótényezők -akut rejekciók -infekciók /CMV/ -felnőttkor -GOR? Terápia?

BRONCHIOLITIS OBLITERANS Klinikum – bronchiolitis obliterans szindróma /BOS/ BOS 0 – FEV1>alapérték 90%-a, FEF25-75<75% BOS 0-p – FEV1:alapérték 80-90%-a, FEF25-75<75% BOS 1 – FEV1:alapérték 65-80%-a BOS 2 – FEV1:alapérték 51-65%-a BOS 3 – FEV1:<alapérték 50%-a alapérték – az első évben mért két legmagasabb érték átlaga

MALIGNITÁSOK Poliklonális PTLD – benignus, korai lézió Monoklonális PTLD – malignus késői T,B lymphoma Rizikófaktorok – primer EBV infekció - CF - CMV infekció Malignitások gyakorisága az első évben 6,5 %, az ötödikben 8,2% Rendszeres mellkas röntgen és hasi UH (CT,MRI) Diagnózis hisztológia Terápia az immunszuppresszió mérséklése antivirális kezelés monoclonális antitest – antiCD20 citosztatikus terápia

EREDMÉNYEK 2005 óta 19 tüdőtranszplantáció 18 gyermeken 12 gyermek gondozása 2 gyermek posztoperatív szövődményekben exitált 1 gyermek retranszplantáció után exitált 1 gyermek CMV reaktivációt követő BOS, exitus 1 gyermeket elvesztettünk PTLD, sepsis miatt 1 gyermek felnőtt gondozásba került