Komplex öröklődés Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014.

Kromoszómális betegségek Monogénes megbetegedések Poligénes megbetegedések Szomatikus sejtek genetikai elváltozásai Mitochondriális betegségek

Nemre korlátozódó öröklődés az adott bélyeg mindkét nem genotípusában jelen van, de csak az egyik nemben expresszálódik. Pl. szőrzet, menstruáció, medence méret

X Y X Y Részleges nemhez kötöttség X és Y krsz. pszeudoautosomális régiói közötti crossing over X Y X Y

Nem által kontrollált öröklődés Az adott jelleg mindkét nemben megjelenik de különböző módon és mértékben Normális bélyegek: Hang mélység-magasság Kopaszodás KK+ K+K+ Betegségek: Köszvény 80% Ffi Nyúlajak-farkastorok Anencefália - Nők Spina bifida Ffi-kopasz (androgének) Nő – norm. Ffi és Nő - kopasz

Fenotípus = Genotípus + Környezeti hatások Poligénes – több gén felelős a jelleg kialakításáért Multifaktoriális – több gén + környezeti hatások

Genetikai meghatározottság vizsgálata Családfa-analízis A betegség előfordulási gyakoriság összehasonlítása családon belül és a populációban Örökletesség (Hereditabilitás) A betegség kialakulásáért felelős genetikai faktorok és környezeti faktorok aránya Iker-vizsgálatok Kvantitatív jellegek Concordancia-discordancia Környezeti hatások – szétválasztott ikrek

Családfa-analízis fő szempontjai Vertikális – horzontális dimenziók Szülők Biokémiai – Immunológiai markerek Molekuláris genetikai markerek A betegség típusa Speciális szempontok Ikrek Vérrokonok közötti házasságok Ragadvány nevek Etikai kérdések

Heritabilitás Beltenyésztés Szabad párválasztás x x x Utódok testsúlya Anya testsúlya Anya testsúlya

Heritabilitás r b h2 = b = gén-frekvencia r = rokonsági fok (1/2; 1/4; 1/8)

„diszkontinuus” eloszlás Populáció eloszlása Nagyhatású – major – gének „diszkontinuus” eloszlás Kishatású – minor – gének „kontinuus” eloszlás

Monogénes öröklődés: 1 gén Major génes Minőségi jellegek öröklődése Poligénes öröklődés: Több gén Minor génes Mennyiségi jellegek

Poligénesen öröklődő tulajdonságok eloszlása Normál-eloszlás: nincsenek jól elkülönülő fenotípusok (pl. testmagasság) Diszkontinuus: jól megkülönböztethetők egyes fenotípus-beli eltérések (pl. diabetes)

Minor gének – Normál eloszlás Testmagasság Testsúly IQ Vvt. méret Vérnyomás IQ = Mentális kor Testi kor

Testmagasság Testmagasság – (<10 gén) – környezeti hatások - ld. akceleráció Apa – Fiú testmagasság viszonya számított mért Eloszlás 2 gén esetén Testmagasság -Apa Test- magas- ság - Fiú

Testsúly Hasonlóság: utód /anya > utód /apa Gének Környezeti tényezők Pl. táplálkozás Hasonlóság: utód /anya > utód /apa

A bőrszín öröklődése (1) 1913 Davenport 2 feltételezett gén: A – fekete; B - fehér AB Ab aB ab AABB AABb AaBB AbBb AAbb AaBb Aabb aaBB aaBb aabb Több bőrszín mint amennyi számított variáció !

Bőrszín öröklődése (2) Elméleti eloszlás több gén esetében

Bőrszín öröklődése (3) A bőr színét befolyásoló tényezők: melanin, hemoglobin, karotin tartalom Egyéb tényezők: UV megvilágítás intenzitása kapillárisok denzitása és dilatáltságuk foka Genetikai háttér: Melanin tartalom - 3-6 gén - 12< allél - nincs domináns allél (!)

Diszkontinuusan öröklődő poligénes jelleg/betegség Congenitális (veleszületett) malformációk: Nyúlajak, Farkastorok Csípőficam Veleszületett szívhiba Velőcső-defektusok Pylorus-stenosis

Számos felnőttkori betegség poligénes / multifaktoriális: Rheumatoid arthritis Epilepsia Gyomorfekély Schizophrenia Diabetes mellitus Mániás-depresszió Magas-vérnyomás bet.

Ikrek Egypetéjű Kétpetéjű 1 ikerszülés / 80 szülés Frekvencia eltérő egyes populációkban: Pl. USA 1.1 - 1.2% Európa 1.4 - 1.6% Nigéria 2.2 - 4.5% DE: Japán 0.4 – 0.7% Befolyásoló tényező: anya kora 35-40 éves

Egypetéjű, monozygotikus ikrek: Egy zygótából alakulnak ki Elkülönülésük az embryonális élet első 14 napjában történik Kétpetéjű, dizygotikus ikrek: Két petesejt termékenyül meg Két amnion Két chorion

Monozygotikus ikrek placentalis membránjai Diamniotikus, dichorionikus 25% Ik1 Ik2 MZ DZ Diamniotikus,monochorionikus Ik1 Ik2 Ik1 Ik2 75% MZ Monoamniotikus,monochorionikus

Concordancia Concordancia fokok: MZ DZ Egygénes 100% mint testvér Kromoszómális 100% mint testvér Poligénes <100% mint testvér Testi-sejt mint testvér mint testvér Mitochondriális 100% 100%

Jelleg/Betegség - Ikrek MZ DZ [%] [%] Vércsoport 100 66 Szemszín 99 28 Dongaláb 42 5 Schizophrenia 69 10 Diabetes 65 18

Ujjlenyomat Korreláció Elméleti érték Szülő – gyermek 0.48 0.5 Anya – gyermek 0.48 0.5 Apa – gyermek 0.49 0.5 Anya – Apa 0.05 0.0 Fiú és lánytestvérek 0.5 0.5 Egypetéjű ikrek 0.95 1.0 Kétpetéjű ikrek 0.49 0.5

Elválasztott ikrek Jelleg H2 Intelligencia 0.70 Problémamegoldó 0.62 gondolkodás Beszédkészség 0.55 Emlékezőképesség 0.52 Viselkedésbeli jellegek 0.5-0.7

Heritabilitás (H) „H” az örökletesség mértékét fejezi ki DZ2 - MZ2 Számítása: 2 = variancia H= 0 Nincs genetikai meghatározottság H= 1 100%-ban gének határozzák meg, a környezetnek nincs hatása

Multifaktoriális öröklődés Poligénes + Környezeti hatások Nemek közötti eltérés: ffi nő arány Pylorus stenosis > 0.78 Dongaláb > 0.67 Spina bifida < 0.41 Anencephalia < 0.32 Csípőficam < 0.25

Genome wide association studies (GWA) Low-frequency variants

Multifaktoriális jellegek/betegségek Pylorus stenosis: 5 ffi : 1 nő Azonban a betegség incidenciája jelentősen nagyobb az érintett NŐK családtagjai között ! ffi 10x ffi 35x ffi ! nő nő 20x nő 70x

Multifaktoriális jellegek analízise Kapcsoltság vizsgálata „Sister-brother” vizsgálatok Asszociáció analízis Mutáció vizsgálat

Multifaktoriális öröklődés – Betegségek – Rokonok rizikója Frekvencia a populációban csökken Rokonok közötti rizikó nő A betegség súlyossága nő Érintettek nembeli megoszlása azonos Rokonos közötti rizikó fokozott

Multifaktoriális-Kvantitatív-Kontiuus Küszöb Jelleg- hordozók Genetikai terheltség foka Itt nem érvényesül az „I/0” törvénye. Mégis vannak betegek és egészségesek ld. spina bifida, farkastorok A jelleg egy ú.n. küszöb-érték feletti esetekben jelentkezik csak.

Nyúlajak és farkastorok A kisaktivitású és normális aktivitású gének száma közötti egyensúly meghatározó egészséges nyúlajak farkastorok Farkastorok: fej, nyelv és szájpad növekedése

Rizikó első-fokú rokonság esetén Genetikai terheltség foka Küszöb Populáció átlaga Elsőfokú rokonok Jelleg- hordozók Genetikai terheltség foka Küszöb Első- fokú rokon Rizikó Normál populáció A küszöb helyzete marad, azonban a rokonok genetikai terheltsége fokozódik – ezért a populáció nagyobb részében manifesztálódik a jelleg/betegség.

Genome wide association studies (GWA) Gén-hálózatok

Kópia-számbeli eltérések

Manhattan plot

Epigenetikus hatások

? ? ! ?

J.S. Bach (1685-1750)

Galton (1822-1911) Darwin (1809-1882)

Hemingway Van Gogh Mahler Mániás-depresszió Schumann Woolf Poe

Schumann munkássága és betegségének stádiumai

Mitochondriális öröklődés A megtermékenyítés során a spermiumnak rendszerint csupán a feji része kerül be a petesejtbe A nyaki részben lévő – apai mitochondriumok – nem kerülnek be, vagy kiökődnek. mtDNS anyai eredetű homoplazmia a sejtekben lévő mtDNS genetikailag egyforma pont mutációk hatására „kevert” mtDNS tartalom alakul ki ez a heteroplazmia

mt-DNS Gyűrű alakú , 5 –10 kópia/Mch. 20 Mch gén ismert, mely Mch fehérjéket kódol Nincsenek intronok Kevés szabályozó génje van Nincsenek hisztonok Replikáció, transzkripció, transzláció megtalálható 22 tRNS, 2 rRNS

Az emberi mt-DNS rRNS Cyt b ND1; 2 ND3-6 I. III. II. ATP-syntase

mtDNS mutációi mtDNS gének duplikációi tRNS és rRNS gének defektusai missense mutációk – respiratorikus lánc enzimeinek érintettsége

Mitochondriális betegségek Cardiomyopathia tRNS Diabetes dupl.; tRNS Süketség rRNS, tRNS Ophthalmoplegia (Kearns-Sayre sy.) dupl., tRNS N. Opiticus neuropathia (Leber) ND Encephalomyomathia (MELAS) tRNS Myocloniás epilepsia tRNS Myopathia tRNS, COX III Pancreas sy. dupl. Retinitis pigmentosa ATP-ase

Mitochondrium - Diabetes

Mch myopathia Számos köteg Egyetlen köteg Kóros Mch Kristály kötegekkel Kóros Mch tömeg

Mch-betegségek közös jellemzői Az oxydatív foszforiláció érintettsége – ATP szintézis csökkent volta egyes szerveket/szöbveteket eltérően érint (érzékeny: agy, szív, izom) Az életkor előrehaladtával súlyosbodnak a tünetek Eltérés szövetek között a heteroplasmia miatt Kifejezetten nagy deletiok nem öröklődnek - szelekció

mtDNS öröklődése Hae II restrikciós enzim polimorfizmusa a mtDNS-ben

mtDNS öröklődése Hae II restrikciós enzim polimorfizmusa a mtDNS-ben

mtDNS – Igazságügyi-orvostan Ugyanazon családban kb. 30 generációig a mtDNS identikusnak tekinthető

Populáció genetika alapjai A gének relatív frekvenciája konstans AA + Aa + aa p2 2pq q2 Hardy-Weinberg szabály A = p B = q A p a q AA p2 Aa pq aa q2 p + q = 1

Idézett irodalom és képanyag: Human pedigree analysis 2 – www.ucl.ac.uk/~ucbhjow/b241/mendel_2.html Chromosomal Mosaicism – www.medgen.ubc.ca/wrobinson/mosaic//upd.html Mitochondrial Inheritance – www.ich.ucl.ac.uk/cmgs/mitinh1.html Mitochondrial Mutation Analysis – www.emory.edu/WHSC/GENETICSLAB/dna/mito.html Forensic Use of Mitochondrial DNA – www.people.virginia.edu/~rjh9u/mitodnaforensic.html Pedigree of Mitochondrial Inheritance – www.people.virginia.edu/~rjh9u/mitoped.html Douglas C. Wallace: Mitochondrial Diseases in Man and Mouse Science, 283:1482-88 (1999)

Idézett irodalom és képanyag: Polygenic Inheritance – www.usesk.ca/biology/rank/text/polygenic/polygenic.html Human genetics – Multifactorial Inheritance – www.uic.edu/classes/bms/bms655/lesson11.html www.kursus.kvl.dk/shares/vetgen/_Popgen/genetics/1/1/sld009.html Multifactorial Inheritance – www.shef.ac.uk/~smtv/2000/gen/gen0427c.html