Neuromuscularis betegségek Arányi Zsuzsanna

Neuromuscularis betegségek Radiculopathiák Plexopathiák Mononeuropathiák Polyneuropathiák Motoneuron betegségek Neuromuscularis junkció betegségei Myopathiák

Motoneuron betegségek Motoneuronok progresszív degenerációja Paresis Normális sensoros és autonóm funkciók Két fő típus: Amyotrophiás lateralsclerosis (ALS): centralis és peripheriás motoneuronok degenerációja Spinalis izomatrophia (SMA) / peripheriás motoneuronok degenerációja

ALS Incidencia: 2 / 100 000 / év Prevalencia: 6 / 100 000 Jean Martin Charcot írta le először 1874-ben. Incidencia: 2 / 100 000 / év Prevalencia: 6 / 100 000 Lou Gehrig-f. betegség

ALS- Klinikai típusok Klasszikus ALS Sporadikus ALS Progresszív muscularis atrophia (PMA) Primer lateral sclerosis Progresszív bulbaris paresis Progresszív pseudobulbaris paresis Familiaris ALS (5-10%) Autosom domináns SOD1 mutációk Nincs SOD1 mutáció Autosom recesszív SOD1 mutáció Chronicus juvenilis ALS (Tunézia) X-hez kötött ALS + frontotemporalis dementia Progresszív muscularis atrophia (PMA) Peripheriás motoneuron kezdet Klasszikus ALS Centralis motoneuron kezdet Bulbaris kezdet Progresszív bulbaris paresis Primer lateralsclerosis

ALS- Kezdeti klinikai tünetek Aszimmetrikus kiskézizom atrophia és paresis (szegmentális eloszlás)- 60-85% Diff. dg.: radiculopathia, n. ulnaris laesio Proximalis kar atrophia és gyengeség (‘cséphadaró’ arm) Diff. dg.: radiculopathia Bulbaris kezdet- 15-40% Dysarthria és dysphagia Diff. dg.: myasthenia gravis, pseudobulbaris paresis Spasticus paraparesis Diff. dg: spinalis betegség

ALS- tünetek és lefolyás Centrális és peripheriás motoneuron károsodás tünetei egyszerre Atrophia, fasciculatio, izomgörcsök Spasticitás, hyperreflexia, Babinski Gyors progresszió Átlagos túlélés: 2-5 év Halál oka: légzési elégtelenség

ALS- kezelés Nincs gyógymód Egyetlen ALS kezelésére törzskönyvezett gyógyszer: riluzol (gátolja a glutamát preszinaptikus felszabadulását), túlélést 3-6 hónappal hosszabbítja meg Szupportív kezelés: Izomrelaxánsok Antidepresszánsok, anxiolytikus gyógyszerek PEG súlyos dysphagia esetén Segédeszközök Lélegeztetés?? Riluzol vizsgálatok

Infantilis és juvenilis spinalis izomatrophiák (SMA I-III) 1 / 6-20 000 élveszületés Autoszom recesszív A betegek 95%-ában az SMN (survival motoneuron) génben (chr. 5) mutáció mutatható ki

Infantilis és juvenilis spinalis izomatrophiák (SMA I-III) SMA I: Werdnig-Hoffmann betegség. Születéskor fennálló tünetek- ‘floppy baby’. Halál 1-2 éven belül. SMA II.: közbülső forma SMA III: Kugelberg-Welander betegség Tünetek 12-15 éves korban kezdődnek: proximalis, szimmetrikus alsó végtagi paresis Változó mértékű progresszió Differential diagnosis: izomdystrophiák Dg.: EMG (krónikus neurogen jelek), genetikai vizsgálat

Felnőttkori spinalis izomatrophiák / peripheriás motoneuron betegségek SMA IV: ‘felnőttkori' proximalis spinalis izomatrophia Kezdet: 20-40 éves korban Öröklődésmenet: 70% AR, 30% AD Gén ismeretlen Tünetek: végtagövi izmok nagyon lassan progrediáló paresise és atrophiája. Aszimmetrikus lehet, m. quadriceps gyakran érintett. Nincs bulbaris érintettség. Differential diagnosis: izomdystrophia, ALS

Felnőttkori spinalis izomatrophiák / peripheriás motoneuron betegségek dSMA V: ‘felnőttkori' distalis spinalis izomatrophia Kezdet: 20-40 éves korban Öröklődésmenet : AD Gén ismeretlen Tünetek: lassan progrediáló distalis paresis és atrophia Differential diagnosis: polyneuropathiák

Felnőttkori spinalis izomatrophiák / peripheriás motoneuron betegségek Benignus focalis amyotrophia Általában sporadikus Gyakoribb férfiaknál Fiatal felnőttkorban kezdődik, néhány éven keresztül lassan progrediál, majd stagnál Tünetek: kiskézizom atrophia az egyik oldalon Differential diagnosis: ALS, n. ulnaris laesio

Neuromuscularis junctio Normális Myasthenia gravis

Neuromuscularis junctio betegségei Preszinaptikus Lambert-Eaton sy. Botulismus Hypermagnesiemia Skorpióméreg Postszinaptikus Myasthenia gravis Congenitalis myasthenia Kígyóméreg

Myasthenia gravis Incidencia: 1-9 / 1 000 000 Prevalencia: 25-142 / 1 000 000 Kissé gyakoribb nőknél Incidencia csúcsok: 20-24 év 70-75 év

Myasthenia gravis Ok: a neuromuscularis junctio posztszinaptikus membránján levő ACh receptorok elleni autoimmun válasz  kóros neuromuscularis transzmisszió  fáradékonyság és gyengeség Gyakran társul thymomával (10%), perzisztáló thymus-szal (70%) Thymoma jelenléte esetén 55%-ban alakul ki MG Gyakran társul más autoimmun betegségekkel (pl. thyroiditis, rheumatoid arthritis stb.)

Myasthenia gravis tünetei Fájdalmatlan, változó intenzitású izomgyengeség, amelyet megerőltetés, kifáradás előhoz, pihenés javít A gyengeség mértéke változhat percről percre, diurnalisan (este kifejezettebb) vagy egyik hétről a másikra Hidegben csökkennek a tünetek A kezdeti tünetek spontán elmúlhatnak és hónapok múlva vagy még később térnek vissza A gyengeség eloszlása jellegzetes Az agyidegek által innervált izmok gyakran érintettek Nincs atrophia, reflexeltérés, érzészavar, ill. autonóm eltérés

A myasthenia gravis klinikai tünetei Ocularis forma A betegek 50%-ánál először izolált ocularis tünetek jelentkeznek A betegek 90%-ánál valamikor előfordul ocularis tünet Változó mértékű ptosis, kettőslátás Bulbaris forma Dysarthria, dysphagia Nasalis regurgitatio Rágási nehezítettség Köhögés, orrfújás nehezített Hypophonia, nasalis hang Facialis gyengeség, lógó fej Generalizált forma Elsősorban proximalis izmokat érinti A betegek 10-40%-ánál nem fognak kialakulni generalizált tünetek

Ocularis myasthenia

Myastheniás crisis Súlyos generalizált és/vagy bulbaris gyengeség vagy légzési elégtelenség A betegek 8-27%-nál kialakul Kiváltó tényezők: légúti infekció aspiratio műtéti beavatkozások gyógyszerek

A myasthenia gravis diagnózisa Klinikai kép Iv. Tensilon (edrophonium) teszt Elektrofiziológia Repetitív ingerlés Single-fiber EMG Szerológia Ach receptor ellenes antitest: a betegek 70-90%-ánál jelen van MuSK antitestek Mellkas CT

Repetitív ingerlés Normális repetitív ingerlés A neuromuscularis junkció ‘biztonsági faktora’ miatt normális esetben hosszan tartó, nagy frekvenciájú ingerlés hatására sem csökken az izomválasz nagysága

Repetitív ingerlés myasthenia gravisban Decrement alakul ki 3 Hz-es repetitív ingerléssel nyugalomban 30 s maximal innervatio után innervatio után 2 perccel innervatio után 4 perccel Nem obligát eltérés – nem minden izomban van jelen Az izom melegítésekor megnő a decrement mértéke

Myasthenia kezelése Kolin-észteráz gátlók (piridosztigmin) tüneti kezelés idővel csökken a hatása adag: 4-6 x 60 mg Immunszuppresszív kezelés kezdetben kortikoszteroidok + azatiopirin végül azatiopirin monotherapia Plasmapheresis vagy IVIG myastheniás krízisben Thymectomia

Lambert-Eaton syndroma A neuromuscularis junctio preszinaptikus zavara Autoimmun betegség Feszültségfüggő preszinaptikus calcium csatornák elleni antitestek 60-70%-ban paraneoplasiás eredetű paraneoplasiás LEMS-ben 90%-ban kissejtes tüdőrák LEMS diagnózisa sokszor megelőzi a tumor diagnózisát Ritka

Lambert-Eaton syndroma- tünetek Fluktuáló gyengeség, elsősorban a proximalis alsó végtagi izmok érintettek Areflexia Kolinerg autonom tünetek: szájszárazság, ortosztatikus hipotensio stb.

Lambert-Eaton syndroma- diagnózis Alacsony motoros válaszok 3 Hz-es repetitív ingerlés- decrement 20 Hz feletti repetitív ingerlés- increment at rest Elektrofiziológia Szerológia 30 s-os maximalis innervatio után innervatio után 2 perccel 20 Hz-es ingerlés

LEMS kezelése Tumor eltávolítása ACh-észteráz gátlók mérsékelt hatás lmmunmoduláns szerek Aminopyridinek

Myopathiák Öröklődő izombetegségek Szerzett izombetegségek Izomdystrophiák Izom ioncsatorna betegségek (channelopathiák) Mitochondrialis myopathiák Metabolicus myopathiák Szerzett izombetegségek Inflammatoros myopathiák Endokrin és toxikus myopathiák Infectiosus izombetegségek

Izombetegségek tünetei Izomfájdalom és fáradtság; exercise intolerancia Proximalis és szimmetrikus izomgyengeség Kacsázó járás; nehezen áll fel ülésből, nehezen jár lépcsőn; Gower’s jel Térdek hyperextensioja Fokozott lumbalis lordosis, scoliosis Kontrakturák, feszes Achilles ínak Myopathiás arc Izomatrophia; pseudohypertrophia Myotonia Ínreflexek normálisak vagy csökkentek

Izombetegségek diagnózisa Kreatinin kináz (CK) emelkedett sok myopathiában (izomrost necrosis jele) Myoglobinuria (izomrost necrosis jele) ENG / EMG: neurogen és myogen gyengeség elkülönítése Izombiopszia kóros izomrostok gyulladás jelei izomrost összetevők immunhisztokémiai vizsgálata Genetikai vizsgálat

Izomdystrophiák Herediter myopathiák- progresszív gyengeség és izomatrophia A sarcolemma-asszociált cytoskeletalis rendszer összetevőinek genetikai hibája

Sarcolemma-asszociált cytoskeletalis rendszer

Duchenne izomdystrophia Dystrophinopathia A betegséget először 1881-ben írták le- a dystrophin gént kb. 20 éve fedezték fel Ok: dystrophin hiánya, amely az izomrostok progresszív pusztulásához vezet Becker típus: csökkent dystrophin mennyiség; enyhébb lefolyás X-kromoszómához kötött 1 / 3500 élveszületés, csak fiúknál fordul elő, lányok hordozók lehetnek

Duchenne izomdystrophia 3-5 éves korban kezdődik Kezdeti tünetek: nehezen kel fel ülésből, guggolásból, nehezen tud lépcsőt járni, kacsázó járás A gyengeség legkifejezettebb a végtagövi és a paravertebralis izmokban; craniobulbaris izmok megkíméltek Skeletalis deformitások Cardiomyopathia 9-11 éves korra járásképtelen Várható élettartam: 20-30 év

Duchenne izomdystrophia Gower-f. jel

Duchenne izomdystrophia Vádli pseudohypertrophia

Duchenne izomdystrophia Normális Duchenne izomdystrophia Diagnózis: Dystrophin immunhisztokémiai vizsgálata az izombiopsziás anyagban Deléció kimutatása a dystrophin génben

Limb-girdle dystrophiák Okok: Sarcoglycanopathiák Calpain hiány Caveolin hiány Dysferlin hiány stb. Sarcoglycanopathiák- autoszom recesszív limb-girdle dystrophiák kb. 10%-a α, β, γ, δ sarcoglycanok

Dystrophia myotonica Prevalencia: 3-5 / 100 000 Második leggyakoribb izomdystrophia Ok: CTG trinukleotida expanzió a 19. kromoszómán Autoszom domináns öröklődés, anticipáció Multiszisztemás betegség: Myotonia: az izommembrán fokozott ingerlékenysége  gyors izomelernyedés nem lehetséges Progresszív izomgyengeség és sorvadás, főként a craniális és distalis izmokban Cataracta, frontalis kopaszodás, hereatrophia Cardialis érintettség, mentalis retardatio

Dystrophia myotonica

Dystrophia myotonica

Dystrophia myotonica

Dystrophia myotonica Myopathiás arc

Facioscapulohumeralis dystrophia Prevalencia: 50 / 1 000 000 Harmadik leggyakoribb izomdystrophia Autoszom domináns Kezdődhet csecsemőkorban  középkorban Progresszív izomgyengeség és sorvadás főként az arc, scapularis, proximalis kar és peronealis izomzatban  myopathiás arc, scapula alata, karok emelése nehezített, lógó lábfej Élettartamot nem befolyásolja jelentősen

Facioscapulohumeralis dystrophia

Facioscapulohumeralis dystrophia

Facioscapulohumeralis dystrophia

Izom ioncsatorna betegségek

Myotonia congenita Az izom Cl csatornájának mutációja Autoszom domináns forma: Thomsen, autoszom recesszív forma: Becker Tünetek: Myotonia (izommembrán fokozott ingerlékenysége): izommerevség, izom elernyedésenek nehézsége, warm-up jelenség Hypertrophisált izmok Therapia: carbamazepin, phenytoin, mexiletin

Myotonia congenita Mytoniás kisülés EMG-ben ‘Lid-lag’ jelenség Izomhypertrophia

Hypokalemiás periodikus paralysis Ca csatorna mutációk AD öröklődés, csökkent penetrancia nőknél Prevalencia- 1 : 100 000 Generalizált vagy körülírt, rohamokban jelentkező gyengeség, hipokalemiával társulva A roham alatt az izommembrán depolarizált állapotban van (nincs EMG aktivitás) Gyakran éjszaka jelentkeznek a rohamok Fizikai megerőltetés vagy szénhidrátban gazdag étel rohamot provokálhat Idővel myopathia alakulhat ki

Hypokalemiás periodikus paralysis Diagnózis: Hypokalemia a roham alatt Roham provokálása (glukóz + inzulin adásával) Kezelés: Roham alatt- per os kálium (2-10 g) Rohamok megelőzése- acetazolamid, fizikai megerőltetés + szénhidrátban gazdag étel kerülése

Gyulladásos izombetegségek Dermatomyositis Polymyositis Inclusion body myositis Más systemás autoimmun betegségekhez társuló myositis (SLE, Sjögren sy. stb.)

Dermatomyositis Humoralisan mediált autoimmun betegség (microangiopathia), izom és bőr érintettséggel A tünetek hetek, hónapok alatt alakulnak ki Gyakran paraneoplasiás

Dermatomyositis- tünetek Izom Fájdalom és gyengeség a proximalis végtagizomzatban Dysphagia Lógó fej Bőr Bőrpír az arcon, nyakon, mellkason elől (V-alakban) Bőrpír az ízületek extensor felszínén (Gottron-jel) Periorbitalis oedema, szemhéjak lilás elszíneződése Az izomgyengeség megelőzheti a bőrtüneteket Bőrtünetek jelentkezhetnek izomtünetek nélkül is

Dermatomyositis

Dermatomyositis

Dermatomyositis- társuló tünetek Cardialis eltérések Interstitialis tüdőbetegség (a betegek 10-20%-ánál) Ízületi betegség Malignus betegség (6-45%)

Dermatomyositis Perivascularis gyulladásos infiltrátum

Polymyositis Cellularisan-mediált immunválasz az izomrostok ellen A tünetek a dermatomyositishez hasonlóak; nincsenek bőrtünetek Ritkábban paraneoplasticus mint a dermatomyositis

Polymyositis Endomysialis gyulladás az izomrostok körül ill. az izomrostokon belül

Dermato-, polymyositis diagnózisa / therápiája CK emelkedett (ált. > 1000) Autoantitestek EMG: myogen eltérések Izombiopszia: gyulladás jelei DM: perivascularis infiltratio, főként a perimysiumban PM: endomysialis gyulladás Therápia: immunszuppresszió, hosszú távú szteroid kezelés (1 mg/tskg/nap)

Endocrin és toxicus myopathiák Koleszterint csökkentő szerek: sztatinok, clofibrát Kortikoszteroidok Alkohol Heroin

Kortikoszteroid myopathia Hosszú távú kortikoszteroid kezelés szövődménye Nincs izomrost necrosis – CK normális EMG normális

Endocrin és toxicus myopathiák Endocrin myopathiák Thyreotoxicus myopathia Hypothyreosis Hyperparathyreosis Mellékveseelégtelenség Hypokalemia