Most már lesz előadás!

Szakgyógyszerészi törzsképzés Gyógyszerészi kémia 1 óra

Dr. Paál Tamás egyetemi tanár, OGYI, SZTE, SE Rezidens törzsképzés, Gyógyszerészi Kémia A gyógyszerminõség rögzítése törzskönyvezési célra Dr. Paál Tamás egyetemi tanár, OGYI, SZTE, SE

Mi a törzskönyvezés? Termékbesorolás ez gyógyszer? Szakmai oldal alkalmas-e gyógyszernek? Jogi oldal államigazgatási lépés, következ-ményei vannak

Törzskönyvezés: szakmai oldal A benyújtott doku-mentáció (minta) értékelése Minőség (anyagok és a készítmény) Relatív ártalmat-lanság Hatásosság

Alaphelyzet: Szakgyógysze-rész: magas képzettség Vannak hazai beadványok Szakértõi munka, értékelõ jelentés HOGYAN?

Az előadás azt a logikát igyekszik bemutatni, ahogyan a szakmai gyógyszer-értékelést végezni (és dokumen-tálni) kell GYÁRTÁS MINŐSÉG KLINIKA TOXIKOLÓGIA FARMAKOLÓGIA

Pontosabban: Azok számára, akik tanulmá-nyaik alapján már azt hi-szik, hogy ismerik a gyógy-szerminőségi kérdéseket: hogy mi mindent kell “össze-bogarászni” a minőség való-di rögzítéséhez!

A törzskönyvi beadvány követelményrendszere Európai Unió  Közösségi jogszabályok  Notice to Applicants ICH -CTD (International Conference of Harmoni-sation, tk. a Common Technical Document: közös „műszaki” [szak-mai] dokumentáció)

A továbbiakban a CTD alapján Modul 1: Helyi/Regionális: beadási formanyomtatvány, címke, orvos- és betegtájékoztató Modul 2: Összefoglalások (minőség, nem-klinikai, klinikai vizsgálatok) Modul 3: Minőség rögzítése, részletes Modul 4: Nem-klinikai tanulmány-jelentések Modul 5: Klinikai tanulmány-jelentések

CTD Not part of CTD M1 Regional administrative info Nonclinical overview Clinical overview Quality overall summary M2 Nonclinical summary Clinical summary CTD M3 Quality M4 Nonclinical study reports M5 Clinical study reports

Az elõadás az új gyógyszerekrõl szól Ismert ható-anyagú, gene-rikus vagy növényi gyógyszerek-kel más előadás foglalkozik

A továbbiakban: Modul 2 és 3 együtt, nem tárgyalva a biotechnológiai eredetûeket Hatóanyag(ok) Készítmény Mindkét esetben: Jellemzés/Kifejlesztés Gyártás Minõségellenõrzés Referencia-anyagok Tartály Eltarthatóság 10

Elsõ rész: Gyógyszer-(ható)anya-gok

Gyógyszeranyag 1. Általános információ 1.1 Nomenklatura INN gyógyszerkönyvi (ha van) kémiai cég-kód (ha van) más nevek (ha vannak) CAS bejegyzési szám

Gyógyszeranyag 1. Általános információ 1.2 Kémiai szerkezet szerkezeti képlet a relatív és abszolút sztereokémia feltüntetésével összegképlet relatív molekulatömeg kristályforma! CsO-M CsO-M

Gyógyszeranyag 2. Gyártás 2.1 Gyártók valamennyi (rész)gyártó(hely) feladata, címe, a szerzõdéses gyártókat és analitikai laborokat is belelértve pontos azonosítás (csarnok, készülék!)

Gyógyszeranyag 2. Gyártás 2.2 A gyártási eljárás és ellenõrzése folyamatábra (képletek, bemérések, kinyerés-limitek, ideértve kiindulási anyagokat, reagenseket, intermediereket, a szetereokémia feltüntetésével, bemutatva a gyártási feltételeket és az oldószereket) mindez írásban, kiemelve a kritikus lépéseket, a hõmérsékletet-nyomást, pH-t, reakcióidõt, katalizátort, gyártásközi ellenõrzéseket ha alternatív eljárás: ugyanez + magyarázat visszaforgatás és indoklása

Gyógyszeranyag 2. Gyártás 2.3 A kiindulási anyagok ellenõrzése nyersanyagok, oldószerek, reagensek, katalizátorok, oldószerek listája: hol kerül felhasználásra minõségük rögzítése (vizsgáló módszerek - szabvány?) minõségvizsgálatuk adatai (követelmények)

Gyógyszeranyag 2. Gyártás 2.4 A kritikus lépések és a köztestermékek ellenõrzése A kritikus lépések után alkalmazott vizsgálatok és limitjeik A kinyert intermedierek minõségellenõrzési módszerei és limitjei

Gyógyszeranyag 2. Gyártás 2.5 Folyamatvalidálás és értékelése Amennyiben aszeptikus feldolgozás vagy sterilizálás szerepel a gyártás során 2.6 A gyártási eljárás fejlesztése Fontosabb változtatások bemutatása és indoklása az eljárásban vagy a gyártó-helyben, ideértve a nem-klinikai és klinikai minták gyártását, méretnövelést, kísérleti és végsõ méretű gyártást

Gyógyszeranyag 3. Jellemzés 3.1 Szerkezetbizonyítás és jellemzés A szerkezet következése a szintézisbõl Szerkezetazonosító vizsgálatok Izomerek képződésének lehetősége A térhelyzet tisztázása, királis centrumok és térhelyzetük Kristálymódosulatok képződésének lehetősége/kizárása szabadalmi kérdés!

Gyógyszeranyag 3. Jellemzés Szerkezetbizonyítás Leíró indoklás Vizsgálatok bemutatása és értékelése: elemanalizis, IR, UV (pH-függéssel!), MS, NMR, Röntgen-diffrakció, optikai forgatóképesség 20

Gyógyszeranyag 3. Jellemzés Vizoldhatóság (pH-függés), oldhatóság más oldószerben Szemcseméret Szolvatáltság Olvadás/Forráspont pK (és következménye: oldat-pH) Egyéb (pl. olaj/víz megoszlás)

Gyógyszeranyag 3. Jellemzés 3.2 Szennyezések Szintézis-köztitermék (mellékreakció, a kiindulási anyaggal bevitt, katalizátorból fémszennyezés, izomerizálódás) Oldószermaradványok Bomlástermékek Referencia a nem-klinikai (toxikológiai) modulra!

Gyógyszeranyag 3. Jellemzés Mikor kell jelezni egy szennyezést? Max. napi dózis A szennyezés mennyisége 1 g alatt 0,10 % 1 g felett 0,05 %

Gyógyszeranyag 3. Jellemzés Mikor kell azonosítani egy szennyezést? Max. napi dózis A szennyezés mennyisége 1 mg alatt 1,0 % 1 mg - 10 mg 0,5 % 10 mg - 2 g 0,2 % 2 g felett 0,1 %

Gyógyszeranyag 3. Jellemzés Mikor kell toxikológiailag jellemezni egy szennyezést? Max. napi dózis A szennyezés mennyisége 10 mg alatt 1,0 % 10 mg - 100 mg 0,5 % 100 mg - 2 g 0,2 % 2 g felett 0,1 %

Gyógyszeranyag 4. Minõségellenõrzés 4.1 Minõségi követelmények Valamennyi vizsgálat elfogadhatósági kritériumai 4.2 A minõségellenõrzõ módszerek leírása Fizikai állandók Azonosítás Szennyezés/Tisztasági vizsgálatok Hatóanyag-tartalom

Gyógyszeranyag 4. Minõségellenõrzés 4.3 Az analitikai módszerek validálása A módszervalidáció leírása indoklása eredményei és a validációs vizsgálatok adatai Mindenképpen indoklás is, nem csak mérés-halmaz!

Gyógyszeranyag 4. Minõségellenõrzés Egyszerûsített módszervalidációs séma Azonosság Szennyezések Tartalom kvanti. limit Torzítás + + + Pontosság + + + Reprodukálh. + + + Szelektivitás + + + + Kimut. határa + Kvanti. határa + Linearitás + +

Gyógyszeranyag 4. Minõségellenõrzés 4.4 Gyártási tételek adatai Konkrét gyártási tételek minőségellenőrzési adatai, ha lehetséges. tételek a toxicitási vizsgálatokhoz tételek a klinikai vizsgálatokhoz lehetőség szerint 5 végső gyártott tétel

Gyógyszeranyag 4. Minõségellenõrzés 4.5 A minõségi követelmények indoklása Miért éppen akkora a követelmény? Gyógyszeranyag 5. Referencia-anyagok Honnan szerezhetők be, kritériumok a primer és szekunder standardokhoz 30

Gyógyszeranyag 6. Tartályok és lezárásuk Közvetlen csomagolóanyagok: leírás, eredete, jellemzés, minõségi követelmények, méretek Külsõ csomagolóanyagok: leírás A csomagolás megválasz-tásának indoklása

Gyógyszeranyag 7. Eltarthatóság 7.1 Összefoglalás lehetőleg táblázatosan, a lejára-ti/re-analizis idő indoklása 7.2 A hosszú távú (részben az enge-délyezés utáni) vizsgálati terv 7.3 A gyorsított stabilitási vizsgálatok Táblázat, adatok, számítások

Tanulságok a gyógyszeranyag-fejezetbõl Mindez az új anyagra vonat-kozott, de az ismert anyagé sem sokkal egyszerûbb... Szó sincs már arról, hogy “veszek gyógyszeranyagot a piacon és megvizsgálom a Gyógyszerkönyv szerint”, majd nyugodtan gyártok belőle...

Második rész Maga az új gyógyszer-készítmény

Készítmény 1. Leírás, összetétel A gyógyszerforma leírása Alkotók, mennyiségük adagolási egységenként (ha rámérés: indoklással), hivatkozás minőségükre, szerepük Kísérő oldószer (ha van) A tartály és záróelem leírása

Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés 2.1 Komponensek A hatóanyag kompatibilitása a segédanyagokkal. A hatóanyag fizikai-kémiai tulajdonságai. A segédanyagok megválasz-tásának indoklása, tulajdonságaik, azok ingadozása és a készítmény biofarmáciai sajátságai

Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés 2.2 A készítmény A formulálás állomásai (különbség a klinikai mintától, ha van!). In vitro kioldódási és in vivo adatok összevetése Rámérések indoklása Fizikai-kémiai adatok (pH, ion-erősség, kioldódás, reológia, polimorfia)

Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés 2.3 A gyártás kifejlesztése A gyártás optimálása, különös tekintettel a kritikus lépésekre. Ha van: a sterilizálási módszer indoklása. Van-e különbség a klinikai minták gyártásától - befolyásolhatja-e a biofarmáciai sajátságokat, értékelés

Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés 2.4 A tartály és zárása Megfelel-e eltartásra, szállításra és a gyógyszer-alkalmazásra? anyagának kiválasztása fény- és nedvességvédõ hatás kompatibilitás a gyógyszerrel (mindkét irányban!) reprodukálható adagolás?

Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés 2.5 Mikrobiológiai kérdések (Adott esetben) Miért nem szerepel mikrobiológiai szennyezés-vizsgálat nem-steril termék esetén A mikrobiológiai tartósítószer és a tartály zárásának alkalmassága steril készítmény esetén 40

Készítmény 2. Gyógyszerészi kifejlesztés 2.6 Kompatibilitás A készítmény kompatibilitása (beadás elõtti oldószer, adagoló-eszköz - pl. elszínezõdés, hatóanyag-kiválás, zavarosodás, szorpció). A címkén vagy tájékoztató iratokban mondottakkal összhangban

Készítmény 3. Gyártás 3.1 Gyártó(k) 3.2 Gyártási adatlap Minden gyártási lépés: gyártó és gyártóhely, cím, feladat, a szerződéses gyártókat és vizsgálókat is beleértve 3.2 Gyártási adatlap Komponensek, mennyiségük tételenként (rámérések!), hivatkozás a minőségükre

Készítmény 3. Gyártás 3.3 A gyártási folyamat és gyártásellenőrzés folyamatábra (anyagok, hol lépnek a rendszerbe, bemérések, kritikus lépések és a gyártásközi ellenõrzési pontok) mindez írásban, ideértve a csomagolást is, az egymásutániság, a gyártásméret, gép-berendezés-típusok. kritikus lépések, a hõmérsékletet- és pH-beállítás, kis nedvességtartalom (ha kell) ha újrafeldolgozás: indoklása

Készítmény 3. Gyártás 3.4 Kritikus lépések és köztitermékek A kritikus lépések után alkalmazott vizsgálatok és limitjeik A definiálható félkésztermékek (pl. granulatum) minőségellenõrzési módszerei és limitjei

Készítmény 3. Gyártás 3.5 Folyamatvalidálás és értékelése Leírás, dokumentáció, eredmények és értékelés (pl. sterilizálás, aszeptikus gyártás vagy letöltés, a vírusmentesítés hatékonysága...) Mikronizálás, törött ampullák, törött tabletták és oldatlan részecskék vizsgálata, stb. A még hátralévő vagy az időközönkénti validációs terv

Készítmény 4. A segédanyagok ellenõrzése 4.1 Minőségi követelmények 4.2 Analitikai eljárások 4.3 Az analitikai módszerek validációja 4.4 A minõségi követelmények indoklása

Készítmény 4. A segédanyagok ellenõrzése 4.5 Emberi vagy állati eredetû segédanyagok A forrás jellemzése, a fertõzõágens (baktérium, vírus, TSE!) kizárására vagy kiszűrésére tett intézkedések, esetleges vizsgáló módszerek 4.6 Új segédanyagok Hatóanyag-szintű minõségi és toxikológiai modul!

Készítmény 5. Minőségellenõrzés 5.1 Minőségi követelmények Gyógyszerforma-vizsgálatok (pl. kopási szilárdság, keménység) A hatóanyag(ok) azonosítása A hatóanyag(ok) meghatározása Egyes segédanyagok azonosítása: (színezõanyagok, antimikrobás és antioxidáns anyagok, utóbbiak meghatározása is Kioldódási vizsgálatok

Készítmény 5. Minőségellenõrzés Minõségi követelmények Az Eur. Ph. cikkelyeit és fejezeteit kövesse Megkülönböztethetõk gyártás utáni (“felszabadítási”) és a lejárati idő végén is érvényes minõségi követelmények (ezt részletezni és indokolni kell) Hatóanyagtartalomnál a ± 5%-nál nagyobb limiteket indokolni kell

Készítmény 5. Minőségellenõrzés 5.2 Analitikai módszerek 5.3 Módszervalidációs adatok 5.4 Gyártási tételek adatai Készítmény 6. Referencia-anyagok Információ eredetükrõl, az első- és másodlagos standardok kritériumairól 50

Készítmény 7. Tartály és záróelem Közvetlen csomagolóanyagok: leírás, eredet, jellemzés, minõségi követelmények, méretek Külsõ csomagolóanyagok: leírás A csomagolás megválasz-tásának indoklása

Készítmény 8. Eltarthatóság 8.1 Összefoglalás lehetõleg táblázatosan, a lejárati /re-analizis) idő indoka 8.2 A hosszú távú (részben az engedélyezés utáni) vizsgálati terv (végleg csak ez fogadható el!) 8.3 A gyorsított stabilitási vizsgálatok Táblázat, adatok, számítások

A minõségi modul végén Irodalmi hivatkozá-sok listája!

Tanulság ...és ez csak az egyik modul volt! A törzskönyvi gyógyszerérté-kelés: külön szakággá vált! Tanuljuk meg, vagy óvakod-junk tõle!

Köszönöm a figyelmet!