2. MAGYAR EMLŐRÁK KONSZENZUS KONFERENCIA – Kecskemét, 2009. november 9. www.kmk.hu/info/emlorak-konferencia Javaslat a II. Magyar Emlőrák Konszenzus Ajánlás Szisztémás Terápia fejezetének a szerkezetére Összeállította: Láng István Országos Onkológiai Intézet „B” Belgyógyászati-Onkológiai és Klinikai Farmakológiai Osztály Az előkészítő Bizottság 2009. szeptember 17.-i szegedi ülésén jóváhagyott kiegészítésekkel, és az internetes vitafórum alapján módosítva

a HR státusztól függően HER2+ HER2- A korai emlőrák adjuváns gyógyszeres kezelése Node+ vagy Node neg. és pT  1cm Kemoterápia és/majd trastuzumab ± endokrin terápia a HR státusztól függően HR- (triple neg.) Kemoterápia HR+ Endokrin terápia ± kemoterápia

A korai emlőrák adjuváns gyógyszeres kezelése Node+ vagy Node neg. és pT  1cm Kemoterápia és/majd trastuzumab ± endokrin terápia a HR st.-tól függően HER2+ HR- (triple neg.) Kemoterápia HR+ Endokrin terápia ± kemoterápia HER2- A korai emlőrák adjuváns gyógyszeres kezelése Trastuzumab 1 évig hetente vagy háromhetente Kemoterápia* Antraciklin és taxán alapú, szekvenciálisan (pl. 4x AC/EC  4x paclitaxel, vagy 3-4x FAC/FEC  3-4x docetaxel) vagy kombinációban (pl. TAC, AT) HR+ esetén Endokrin terápia Postmeno. AI (letrozole vagy anastrozole) esetleg tamoxifen Premeno. Tam. ± GnRH analóg, ha a kemo ellenére menstr. *ciklusszám, időtartam

A korai emlőrák adjuváns gyógyszeres kezelése Node+ vagy Node neg. és pT  1cm Kemoterápia és trastuzumab ± endokrin terápia a HR st.-tól függően HER2+ HR- (triple neg.) Kemoterápia HR+ Endokrin terápia ± kemoterápia HER2- A korai emlőrák adjuváns gyógyszeres kezelése Antraciklin, taxán, platina származékok, ciklofoszfamid, MTX Szekvenciális kezelés, dózis dense kezelés (citokin szupportációval?) cT > 3cm (2cm ?): neoadjuváns kezelés? AC, EC, FAC, FEC paclitaxel, docetaxel CMF carboplatin, cisplatin

A korai emlőrák adjuváns gyógyszeres kezelése Node+ vagy Node neg. és pT  1cm Kemoterápia és trastuzumab ± endokrin terápia a HR st.-tól függően HER2+ HR- (triple neg.) Kemoterápia HR+ Endokrin terápia ± kemoterápia HER2- A korai emlőrák adjuváns gyógyszeres kezelése Postmeno. AI (upfront vagy szekv.), vagy tamoxifen Premeno. Tam. ± GnRH analóg Endokrin terápia Kemoterápia Alacsony ER/PgR % és/vagy Grade 3 és/vagy Gyors proliferáció (Ki67 index >30%) és/vagy Node 4 és/vagy Peritumoralis lymphovascularis tu. sejt invázió és/vagy pT>5cm (Gen. szign.: magas score) (fiatal életkor)

A helyileg előrehaladott emlőrák gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- A helyileg előrehaladott emlőrák gyógyszeres kezelése Neoadjuváns kemoterápia (+ trastuzumab)* Műtét Adjuváns kemoterápia + trastuzumab ± endokrin terápia Sugárterápia a műtét előtt, után (vagy helyette). *jelenleg „off-label”

A helyileg előrehaladott emlőrák gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- A helyileg előrehaladott emlőrák gyógyszeres kezelése Primer kemoterápia: Antraciklin és/vagy taxán alapú kezelés, lehetőleg szekvenciálisan Dózis dense adagolás Neoadjuváns trastuzumab a primer kemoterápiával kombinálva. Egyelőre nincs törzskönyvezve, de az NCCN Guideline és a józan ész alapján javasolt.

A helyileg előrehaladott emlőrák gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- HR+ Kemoterápia Endokrin terápia ? Válogatott esetekben HR- (triple neg.) Kemoterápia

A helyileg előrehaladott emlőrák gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- A helyileg előrehaladott emlőrák gyógyszeres kezelése HR- (triple neg.) Kemoterápia 22 Endokrin terápia ? válogatott esetekben Neoadjuváns antraciklin, taxán, platina kemoterápia, lehetőleg dózis dense adagolás, (szükség esetén citokin szupportációval).

A helyileg előrehaladott emlőrák gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- A helyileg előrehaladott emlőrák gyógyszeres kezelése HR- (triple neg.) Kemoterápia HR+ Endokrin terápia ? Válogatott esetekben Neoadjuváns kemoterápia Antraciklin, taxán alapú Ha a kemoterápia ellenjavallt, vagy a tumor viselkedése indolens, vagy a beteg visszautasítja a neoadjuváns kemoterápiát, neoadjuváns endokrin terápiaként AI adható.

A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése HER2+ HER2- A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése kemoterápia + trastuzumab (első választás) HR- (triple neg.) Kemoterápia + bevacizumab (első választás) HR+ Endokrin terápia vagy kemoterápia ± bevacizumab kemoterápia + lapatinib (második választás) Megjegyzés: HR+ esetén az anti-HER2 kezeléssel együtt endokrin terápiát is kell adni, de nem a kemoterápiával együtt.

A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése kemoterápia + trastuzumab ± endokrin terápia a HR státusztól függően HER2+ HER2- A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése HR- (triple neg.) Kemoterápia + bevacizumab (első választás) HR+ Endokrin terápia vagy kemoterápia ± bevacizumab Első választás Kemoterápia paclitaxel hetente vagy docetaxel háromhetente, általában vagy progresszióig, vagy nem tolerálható toxicitásig, vagy ismételten bizonyított betegség stabilizálódásig* Trastuzumab paclitaxellel hetente vagy docetaxellel háromhetente, ha a kemoterápiát nem progresszió miatt fejezzük be, utána monoterápiaként folytatva háromhetente progresszióig *További lehetséges okok: interkurrens betegség, a beteg beleegyezésének visszavonása stb. Megjegyzés: ha a betegnek első választásként a kemoterápia ellenjavallt vagy nem fogadja el és a daganat HR+, AI+trastuzumab adható első választásként.

A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése Első választás kemoterápia + trastuzumab ± endokrin terápia a HR státusztól függően HER2+ HER2- A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése HR- (triple neg.) Kemoterápia + bevacizumab (első választás) HR+ Endokrin terápia vagy kemoterápia ± bevacizumab Második választás: capecitabine + lapatinib Trastuzumab progresszión túl?* Harmadik stb. választás: Nincs konszenzus. Kemoterápia váltás. anti-HER2 terápia? *jelenleg „off-label”

A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése kemoterápia + trastuzumab (első választás) HR- (triple neg.) Kemoterápia + bevacizumab HR+ Endokrin terápia vagy kemoterápia ± bevacizumab HER2+ HER2- A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése Kombinált (duplet/triplet) kemoterápia vagy Taxán (paclitaxel/docetaxel)* + bevacizumab első választásként, amennyiben a bevacizumabnak nincs ellenjavallata. Második stb. választás: antraciklin, ciklofoszfamid, platina alapú kemoterápiák. *jelenleg csak paclitaxellel adható

A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése kemoterápia + trastuzumab (első választás) HR- (triple neg.) Kemoterápia + bevacizumab HR+ Endokrin terápia vagy kemoterápia ± bevacizumab HER2+ HER2- A IV. st. emlőrák gyógyszeres kezelése Szekvenciális endokrin terápia, ha: A recidíváig eltelt idő hosszú (nincs gyors progresszió) és Nincs számottevő zsigeri áttét (csak bőr, lágyrész, csont) és Nincs onkológiai sürgősség Mi legyen az első választású endokrin terápia? Posztmeno: AI, tam? Premeno: Tam ± GnRH analóg Progresszió esetén endokrin terápia váltás. Kemoterápia: Gyors progresszió Jelentős zsigeri áttétek Onkológiai sürgősség Első választásként antraciklin vagy taxán alapú kemoterápia, az esetleges adjuváns kezeléstől is függően. Első választásként paclitaxel + bevacizumab is adható. Progresszió esetén további választású kemoterápia, pl. capecitabine.

Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések I. HER2+ adjuváns: node neg. pT<1cm? Milyen kemoterápiás protokollt alkalmazzunk? Antraciklin-mentes kombináció, pl. TCH?* A trastuzumabot a kemoterápia után vagy a taxán alapúval egyidejűleg adjuk? *jelenleg „off-label”

Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések II. Triple neg. adjuváns: Milyen kemoterápiás protokollok alkalmazása ajánlható? 6 vagy 8 ciklus? Szekvenciális? Dózis dense? Ajánlott: szekvenciális 4 A4 taxán Ha pT2cm, de primeren műthető, adjuk-e a kemoterápiát neoadjuvánsan?

Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések III. HER2- HR+ adjuváns: Ajánlott a kemoterápia: Alacsony ER, PgR% és/vagy Grade 3 és/vagy Gyors proliferáció (Ki67 index >30%) és/vagy Node  4+ és/vagy Jelentős PVI (peritumoralis vascularis tumorsejt invázió) és/vagy pT>5cm (Gen. szign. magas score) Fiatal életkor* * 35 év alatt

Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések IV. HER2- HR+ adjuváns: Eltekinthetünk a kemoterápiától: Magas ER, PgR% és Grade 1 és Lassú proliferáció (Ki67 index ≤15%) és Node neg. és Nincs PVI (peritumoralis vascularis tumorsejt invázió) és pT≤2cm és (Gen. szign. alacsony score)

Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések V. HER2- HR+ adjuváns: Bizonytalan a kemoterápia javallata: Grade 2 Ki67 index: 16-30% 1-3 pozitív nyirokcsomó pT 2.1 - 5cm (Gen. szign. intermedier score)

Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések VI. HER2- HR+ adjuváns: Ha szükséges kemoterápia, melyik protokollt válasszuk? AC/EC FAC/FEC Taxán CMF? Együtt kombinációban vagy szekvenciálisan? Dózis-dense kezelés? (citokin támogatással)

Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések VII. HER2- HR+ adjuváns: Hogyan válasszuk meg az adjuváns endokrin terápiát? Postmeno: 5 évig AI vagy switch? Node+ esetén +5 évig AI? Premeno: Tam ± GnRH analóg – ovárium ablatio

Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések VIII. Helyileg előrehaladott emlőrák Hány ciklus neoadjuváns kemoterápiát adjunk? (regresszió? tolerálhatóság?) HER2+ esetben a neoadjuváns kemoterápiával együtt neoadjuváns trastuzumabot is kellene adni (bár nincs törzskönyvezve, de az NCCN irányelvek és a józan ész szerint szükséges). Ha a neoadjuváns kezelést az adjuváns terápia speciális alfajának tekintjük, az adjuváns törzskönyv és finanszírozás alkalmazható-e? Mikor adjunk csak endokrin (AI) neoadjuváns kezelést?

Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések IX. HER2+ IV. st.: Ha kapott a beteg adjuváns trastuzumabot, első vonalbeli metasztatikus kezelésként hogyan válasszuk meg az anti-HER2 terápiát? Progresszióig eltelt idő? Egyéb szempont? Mit adjunk? Trastuzumab reindukció? Jelenleg ebben a helyzetben törzskönyvezett anti-HER2 terápia nincs: klinikai vizsgálat(ok) szükséges(ek).

Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések X. HER2+ IV. st.: Első vonalban hány ciklus kemoterápiát adjunk, progresszió hiányában mikor térjünk át a trastuzumab monoterápiára?

Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések XI. HER2+ IV. st.: Az első vonalbeli trastuzumab + kemoterápia, majd a második vonalbeli capecitabine + lapatinib után bekövetkezett progresszió esetén adjunk-e anti-HER2 terápiát? (pl. progresszión túli trastuzumab kezelés?) Jelenleg törzskönyvezett anti-HER2 kezelés ebben a helyzetben nincs, De….

Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések XII. Triple neg. IV. st.: Ha a bevacizumabnak nincs ellenjavallata, mindig paclitaxel + bevacizumab kombinációt alkalmazzunk-e első vonalbeli kezelésként? Docetaxel + bevacizumab? (AVADO Trial) Második és további vonalban milyen kemoterápiás protokollt válasszunk? (antraciklin, CP, platina)

Problémás, tisztázatlan, megbeszélendő kérdések XIII. HER2- HR+ IV. st.: Ha endokrin terápia elegendő, milyen legyen az ajánlott szekvencia? Ha szükséges, hogyan válasszuk meg a kemoterápiát (előzetes adjuváns kemoterápia, antraciklin?, taxán?, kombinációs vagy szekvenciális kemoterápia?) Kevés, kicsi, lassan progrediáló, tünetmentes zsigeri áttét(ek) esetén eltekinthetünk-e a kemoterápiától? Javaslat: igen Mikor adjunk HER2- HR+ áttétes betegségben első vonalban paclitaxel + bevacizumab kezelést? Javaslat: agresszív betegség esetén

Általános irányelvek az emlőrák belgyógyászati-onkológiai (gyógyszeres) kezeléséhez A betegeket lehetőleg nagy tapasztalattal rendelkező, szakosodott onkológiai központokban célszerű kezelni. A kezelési tervre a multidiszciplináris onkoteam tegyen javaslatot, még a definitív terápia megkezdését megelőzően. Minél több beteg számára biztosítani kell a lehetőséget, hogy komplex kezelésükre klinikai vizsgálat keretében kerülhessen sor. A terápiás javaslat mindig a szakma szabályainak megfelelően, a beteg preferenciájának a lehetőség szerinti figyelembevételével történjék.