Dermatopathologia Gyulladásos betegségek Gyömörei Csaba

Gyulladásos bőrbetegségek alap reakciómintázatai Perivascularis dermatitis Nodularis és diffúz dermatitis Vasculitis Vesiculosus dermatitis Pustulosus dermatitis Peri-infundibulitis és perifolliculitis Fibrotizáló dermatitis Subcutan zsírszövet: panniculitis

Perivascularis dermatitis Leggyakoribb mintázat Járhat önmagában és az epidermis, valamint a dermo-epidermalis junctio (DEJ) eltéréseivel Epidermis elváltozásai: psoriasiform acanthosis-psoriasiform dermatitis spongiosis-spongioticus dermatitis Dermo-epidermalis junctio érintettség-interface dermatitis lichenoid interface dermatitis vacuolar interface dermatitis

Psoriasiform reakciómintázat Psoriasis Reiter szindróma

Psoriasis vulgaris Chronicus lefolyású betegség A népesség 1%–2%-át érinti Rendszerint 2-3. évtizedben fordul elő, de bármely életkorban felléphet Erythemás, ezüstös, hámló szaruréteggel borított, változó méretű, éles szélű plakkok Gyakori lokalizáció: extensor felszínek, könyök, térd, fartájék, hajas fejbőr, glans penis Körömérintettség: kis gödrök, sárga elszíneződés Arthritis betegek 1–5%-ában, rendszerint súlyosabb betegség lefolyás

Pathogenesis Multifactorialis: genetikai, immunologiai és környezeti tényezők Genetikai faktorok: -pozitív családi anamnézis a betegek 1/3-nál -emelkedett incidencia a rokonok között és az utódokban -65% konkordancia monozygota ikrekben -emelkedett prevalencia bizonyos HLA haplotípusok esetén (HLA- B13, HLA-B17, HLA-Bw57 és főleg HLA-Cw6)

Pathogenesis Immunológiai faktorok: a CD4+ T sejtek TH1 és TH17 altípusai vezető szerepet töltenek be a gyulladásos válaszban a CD8+ T sejtek és antigén prezentáló dendriticus sejtek mellett proinflammatorikus cytokinek termelése által (IL-12, IL-17, IL-22, IL-23, interferon-γ (IFN- γ), tumor necrosis factor-α (TNF-α)) Környezeti faktorok: fizikai stimulusok (“Köbner phenomen”), infectio, bizonyos gyógyszerek

Psoriasis Parakeratosis Regularis epidermal hyperplasia suprapapillaris hámlemezek elvékonyodnak Hypogranulosis/granularis réteg eltűnése Kanyargós dilatált kapillárisok a dermalis papillák csúcsában Munro abscessus Kogoj féle spongiform pustula perivascularis lymphocytás infiltratum Eosinophil ganulocyták nincsenek!

REITER SZINDRÓMA Többszervi érintettséggel járó autoimmun szindróma Orogenitalis fekélyek, arthritis, conjunctivitis, és psoriasiform bőrtünetek Klasszikus triád: arthritis, nongonococcalis urethritis, conjunctivitis Fiatal felnőttek Nemi úton történő fertőzések (Chlamydia), enterális fertőzések (pl. Shigella, Salmonella, Yersinia) után több nap, néhány hét elteltével HLA-B27 hajlamosító tényező HIV fertőzéshez társulhat

Vacuolás interface reakciómintázat Erythema multiforme TEN/Stevens Johnson szindróma Lupus erythematosus

ERYTHEMA MULTIFORME (EM) Jellegzetes targetoid bőrelváltozásokkal és nyálkahártya érintettséggel járó hiperszenzitív reakció Kiváltó tényezők: virus infectio (herpes simplex, néha Mycoplasma) gyógyszerek (antibiotikumok pl. penicillin, sulfonamidok, anticonvulzív szerek, aspirin, NSAID-ok, antituberculoticumok) Bevezető tünet láz, rossz közérzet, hányinger lehet Oralis tünetek: gyakran fájdalmas plakkok, erosiok, ulceratiok ajkakon, fogínyen, szájpadon Ocularis és genitalis lesiok is előfordulnak

Erythema multiforme fonott orthokeratoticus str. corneum Spongiosis exocytosis Basalis vacuolás degeneratio Apoptoticus sejtek a basalis sejtek között és a magasabb rétegekben superficialis perivascularis lymphocytás infiltratum, néha eosinophilek Bullosus lesioban subepidermalis hasadék

TOXICUS EPIDERMALIS NECROLYSIS/STEVENS-JOHNSON SZINDRÓMA Prominens mucocutan necrosissal járó súlyos hiperszenzitív reakció Stevens-Johnson syndroma esetén a bőr kevesebb, mint 30%-a érintett, TEN esetén 30% vagy azt meghaladó mértékű bőrérintettség Kiváltó tényezők: Elsősorban gyógyszerek, pl. antibiotikum (szulfonamidok, penicillin); anticonvulsiv szerek (carbamazepin, phenytoin, lamotrigin); NSAID-ok; allopurinol Esetenként infectiok (Mycoplasma pneumonia)

TOXICUS EPIDERMALIS NECROLYSIS/STEVENS-JOHNSON SZINDRÓMA Klinikai kép: Prominens nyálkahártya érintettség (conjunctiva, oralis mucosa, genitalis mucosa) hólyagképződéssel, erosiokkal Típusos a kezdeti bőrérzékenység Potenciálisan életveszélyes állapot, mortalitás a betegek több, mint 1/3- ánál Sepsis

LUPUS CSOPORT Jellemző az immun-complexek jelenléte a lesionalis és az épnek tűnő bőrben (az immunreactansok kimutatása a BMZ-ban a perilesionalis bőrben fontos része a diagnózisnak Az epidermalis károsodást exogen ágensek iniciálják (UV), fenntartásában sejt- mediálta immunreakciók játszanak szerepet, a graft-versus-host betegséghez hasonlóan. Az epidermalis károsodás basalis vacuolaris degeneratioban, hyperkeratosisban és epidermis elvékonyodásában nyilvánul meg A DNS, egyéb nuclearis és cytoplasmaticus antigenek előbb a keringésbe jutnak, majd lerakódnak a BMZ-ban (lamina densa) és alatta közvetlenül a dermisben Az epidermalis sérülés, localis immun-complex képződés, a keringő immunkomplexek lerakódása és a lymphocyta indukálta sejtkárosodás együttesen felelnek a tünetekért

LUPUS ERYTHEMATOSUS Többszervi és jellemzően mucocutan érintettséggel járó, autoantitestek és immunkomplexek képződésével jellemezhető szisztémás autoimmun betegség Három klasszikus formája: chronicus (discoid) lupus erythematosus (DLE); subacut cutan lupus erythematosus (SCLE); szisztémás lupus erythematosus (SLE)

CHRONICUS DISCOID LUPUS ERYTHEMATOSUS A leggyakoribb típus Rendszerint bőrre korlátozódik Általában arc, skalp, fül, mellkas, törzs felső része, karok fénynek kitett területei érintettek Kezdetben enyhén előemelkedő livid papulák durva lemezesen leváló keratinnal Később hyperkeratoticus szegélyű, depigmentált centrumú discoid laesiok Hegesedés gyakori Emelkedett keringő antinuclearis antitest (ANA) <10%-ban

SUBACUT CUTAN LUPUS ERYTHEMATOSUS Az összes lupus eset kb. 10%-a kiterjedt, a mellkas, hát felső felén, karok feszítő felszínén megjelenő nem hegesedő annularis vagy psoriasiform erythemás hámló laesiok Elsősorban a fiatal és középkorú fehér nők érintettek A betegek kb. 50%-ának van szisztémás manifesztációja, musculoskeletalis és renalis érintettség előfordulhat Sjögren syndromával, rheumatoid arthritisszel asszociálódhat, gyógyszer is indukálhatja A betegek kb. 70%-ában keringő anti-Ro (SS-A) antitestek mutathatók ki, ANA 70%-ban emelkedett

ACUT SZISZTÉMÁS LUPUS ERYTHEMATOSUS Gyakori immunologiai, haematologai, neurologiai, renalis érintettség, serositis, arthritis, és oralis fekélyek Bőrtünetek 75%–88%-ban A típusos pillangó bőrpír gyakran az első manifesztáció és néhány hónappal megelőzheti a szisztémás tüneteket Sok betegnél napfény expozíciót követően maculopapulosus eruptiok láthatók a mellkason és a végtagokon Laesiok heg nélkül gyógyulnak, de előfordulnak a discoid lupustól nem elkülöníthető elváltozások is ANA a betegek több mint 90%-ában emelkedett

DIRECT IMMUNOFLUORESCENS VIZSGÁLAT (DIF) LUPUS ERYTHEMATOSUSBAN A laesioból vett minta direkt immunfluoreszcens mikroszkópos vizsgálatával a DEJ-ban granularis mintázatú immunoglobulinok (IgG, IgA, és IgM) és complement (C3) depositio mutatható ki IgM a leggyakrabban kimutatható, de IgG specifikusabb lupusra A lupus band test SCLE 60%-ában, SLE 50%–94% és DLE 60%–80%- ában pozitív A pozitív lupus band test a non-lesionalis bőrben SLE-re utal

Lichenoid interface reakciómintázat Lichen planus

LICHEN PLANUS Mucocutan érintettséggel, viszkető papulákkal és plakkokkal járó ismeretlen etiológiájú betegség Esetenként familiaris előfordulás lehet, autoimmun betegségeket kísérhet (pl. SLE) HCV-vel is előfordulhat Lokalizáció: csukló hajlító felszínén, könyök, karok, lábak, törzs, genitalia, oralis mucosa Wickham stria: cutan papulákon és bucca mucosán Körömérintettség Lichenoid gyógyszerreakció hasonló, de fénynek kitett területeken, nincs Wickham stria és körömérintettség

Lichen ruber planus Ortho-hyperkeratosis Acanthosis, fűrészfogszerű hámcsapok hypergranulosis (ék alakú) Apoptoticus keratinocyták ‘‘Civatte- testek” Sávszerű lympho-histiocyter beszűrődés a DEJ-ban Pigment inkontinencia Nincs mély dermalis infiltratum Nincsenek eosinophil granulocyták

Suprabasalis hasadékképződés Pemphigus vulgaris Paraneoplasticus pemphigus Hailey–Hailey betegség Darier kór Grover betegség

PEMPHIGUS VULGARIS • Autoimmun intraepidermalis hólyagképződéssel járó betegség • 4-5 évtizedben, de gyerekeket és idősebbeket is érintheti • Gyógyszer indukálta esetek (captopril, penicillamine)

PEMPHIGUS VULGARIS Klinikai kép • Flaccid vesiculák, bullák, erosiok nem inflammált alapon • Fájdalmas, esetenként viszket • Pozitív Nikolsky jel (nyomásra hólyag vándoroltatható) • gyakran szimmetrikus eloszlás • Mucosalis erosiok csaknem minden esetben, oralis tünetek gyakran bőrtünetek nélkül • Conjunctiva, oesophagus, vagina érintettség is lehet

Pemphigus vulgaris Spongiosis korai elváltozásban, ritkán eosinophil spongiosis (eo-k a vizenyős hámban) Suprabasalis hasadék acantholysis miatt Follicularis érintettség Superficialis perivascularis mononuclearis infiltratum DIF: intraepidermalis intercellularis IgG és C3

PEMPHIGUS VULGARIS Immunpathologia • Direct immunofluorescencia: IgG, C3 intraepithelialis intercellularis • Indirect immunofluorescencia: intercellularis antigenekkel szemben keringő antitestek kimutatása • Antitestek célpontja: desmosomalis proteinek Desmoglein 3 (kizárólag oralis lesioban) és desmoglein 1 (desmoglein 3- mal cutan érintettség esetén)

Subepidermalis hasadék eosinophil granulocytákkal Bullous pemphigoid Epidermolysis bullosa

BULLOSUS PEMPHIGOID Subepidermalis hasadékképződéssel járó gyakori autoimmun hólyagos betegség Klinikailag hasonlít a PV-ra, de szemben azzal, nincs acantholysis Típusosan idősek betegsége, gyerekkorban ritka Esetenként gyógyszer indukálta Viszkető nagy feszes hólyagok ép, vagy erythemás alapon Nikolsky jel negatív Lokalizáció: has, comb belső felszíne, végtagok hajlító felszíne

BULLOSUS PEMPHIGOID complement fixáló IgG antitestek termelődnek a BPAG1 és a BPAG2 BM fehérjék ellen A BPAG1 230-kd fehérje a basalis sejt hemidesmosomájának intracellularis részében A BPAG2 180-kd fehérje amely áthalad a plasma membranon és a lamina lucidába nyúlik. Az antigén-antitest complex a basalis sejt plazma membránját roncsolja a C5b–C9 membrane attack complex által A komplement aktiváció során C3a és C5a szabadulnak fel, ezek hízósejt degranulatiohoz vezetnek amely során chemotacticus faktorok szabadulnak fel, amelyek eosinophil, neutrophil granulocytákat és lymphocytákat hívnak a területre.

Bullosus pemphigoid subepidermalis vesicula/bulla eosinophilekkel az űrtérben és a laesio körül az infiltratum általában a papillaris dermisre centrálódik, lymphocytákból, eosinophilekből áll ritkán az infiltratum neutrophil gazdag, vagy sejtszegény urticariás formákban eosinophil spongiosis DIF: BMZ linearis C3 (100%) és IgG (65–95%)

BULLOSUS PEMPHIGOID Immunpathologia • DIF: Linearis C3 és IgG pozitivitás a dermo–epidermalis junctioban (90%) • Keringő anti BM antitestek (75%-90%) • BPag1 (230 kD) és BPag2 (180 kD) antigenek kimutatása

Irodalom Ackerman: Histologic Diagnosis Of Inflammatory Skin Diseases: An Algorithmic Method Based On Pattern Analysis 3rd Edition, 2005 High Yield Pathology: Dermatopathology, Saunders 2011 Inflammatory skin disorders, Demos surgical pathology guides, 2012 Rubin’s pathology : clinicopathologic foundations of medicine, 7th ed. Wolters Kluwer, 2015