A nemiszervek fejlődése Dr. Nagy Nándor Semmelweis Egyetem, Anatómiai, Szövet,- és Fejlődéstani Intézet 1

Levels of sex determination: Genetic sex: XX or XY sex chromosomes Gonadal sex: ovaries or testes Genital sex (phenotype): genital ducts external genitalia Gender identity

…and phenotypic (behavior, neuroendocrine regulation, „mental”, according to the hormon secretion of the gonad) Stas Fedyanin http://media-addict.hu/2013/08/02/egy-ferfi-a-legmenobb-orosz-noi-modell/

Ősivarsejtek (primordial germ cells, PGC). -Szikzacskó hátsó fala, allantois -ősivarsejt mitotikusan osztódó diploid sejt, amelyből meiózis révén majd ivarsejt lesz. -Osztódnak vándorlás közben.

fibronectin

– utóbél – mesenterium dorsale – indifferens gonádtelepek -6. hétre érik el a fejlődő gonádokat; a gonádtelepek által szekretált kemotaktikus faktorok irányítják őket A vándorlás végén a primitív ivarkötegek coelomahám eredetű sejtjei körülveszik az ősivarsejteket.

Ősivarsejtek kimutatása ellenanyagokkal Az ősivarsejt marker a laborunkban készült.

CXCR4 on the surface of PGCs SDF1 intestinal mesenhcyme and gonads Chemotropic signals (i.e., attractive signals produced by the developing gonads) also seem to be involved to regulate PGC homing. One such factor is the chemokine (a type of cytokine) Stromal cell-derived factor-1 (Sdf1) and its receptor Cxcr4. PGC migration toward the gonad is disrupted in mouse or zebrafish embryos lacking the ligand or its receptor. In addition, Sdf1 acts as a PGC survival factor.

c-Kit receptor és Stem Cell Factor C-Kit az ősivarsejteken SCF a gonádtelepben A csecsemő és az egér mind a kettő heterozigóta a Kit receptor mutáns, azaz csak egy jó c-Kit génnel rendelkeznek, ezért a ganglionlécből származó pigmentsejtjeik nem alakultak ki a homológ zónákban, nincs ősivarsejt vándorlás

PGC tumorok: TERATÓMÁK

From the wall of the yolk sac, PGCs actively migrate between the 6th to 12th weeks of gestation to the dorsal body wall of the embryo, where they populate the developing gonads and differentiate into the gamete precursor cells called spermatogonia in the male and oogonia in the female. Like the normal somatic cells of the body, the spermatogonia and oogonia are diploid; that is, they each contain 23 pairs of chromosomes (for a total of 46 chromosomes each).

SZEXUÁLIS DIMORPHISMUS Gonadok: ovarium testis Genitalis csatornák: tuba uterina epididymis uterus ductus deferens vagina Járulékos mirigyek: vesicula seminalis paraurethralis mirigyek prostata glandula vestibularis major glandula bulbourethralis Külső nemi szervek: clitoris penis labia majora et minora scrotum SZEXUÁLIS DIMORPHISMUS NEM MEGHATÁROZÁSA : Különböző szintek: Chromosomalis nem: XX vagy XY nemi chromosomák Gonadalis nem: ovarium vagy testis Genitalis nem (fenotípus): genitalis csatornák külső nemi szervek Psyches nem (nemi identitás)

Y kromoszóma kell a férfi gonadális fejlődés indukciójához 44 XX: 44 YX Chromosomalis nem: XX vagy XY nemi chromosomák

KLINEFELTER Syndroma XXY---extra X kromoszóma -1/1000 férfi – gyakran évekig nem ismerik fel, ha egyáltalán! -Az átlagosnál magasabbak (~7 cm. A normál felett) Súlyos acne problémák a pubertás idején Magasabb de éretlen sperma szám

A funkcióképes ovárium kialakításához 2 X kromoszóma szükséges. Turner-Syndroma X0, 1/2500 lány újszülöttből Nincs Y kromoszóma (SRY) – ovárium indul fejlődésnek, de a fejlődő gonád degenerálódik: csíkgonád. Alapvetően fejletlennek tűnő női fenotípus. (Nincs AMH, nincs sok tesztoszteron) Infertilis de embryo transfer útján sikeresen szülhet gyereket. A funkcióképes ovárium kialakításához 2 X kromoszóma szükséges.

Gonadal development does not require the presence of germ cells

GENITALIS CSATORNÁK indifferens állapot Ductus mesonephricus (Wolf-cső): tubulus mesonephricusok nyílnak bele Ductus paramesonephricus (Müller-cső): mesoderma invaginációja ↓ köteg képződés lumen képződés cranialis nyílás: coeloma üregébe caudalis végződés: sinus urogenitalis falán (Müller-domb)

Férfi gonadalis fejlődés beindításához nem az egész Y kromoszóma, hanem csak az SRY gén (Testis Determinig Factor) szükséges! X Y

SRY 223 aminosavból álló peptid HMG box: DNS kötőhely Transzkripciós faktor Elindítja a here fejlődését

AMH vagy MIS : Mullerian Inhibiting Substance 140 kDa-os fehérje, a Sertoli sejtek terméke. A Müller cső regressziója mellett (amit feltehetően a cső hámsejtjeinek apoptózisával idéz elő) szerepet játszik a here későbbi morfogenezisében, illetve feltételezések szerint a here leszállásában. A TGFbéta szupergéncsaládba tartozik

Bipotential gonads before sexual development INCREASE THE FONT SIZE The reproductive tract is bipotential during embryogenesis. The gonads are formed from the mesoderm layer. Representitive image of the reproductive tract. Adapted from Kobayashi and Behringer, Nature Reviews, 2003

Oviduct, uterus, and cervix develop from the Mullerian duct If the embryo is a female, mullerian duct gives rise to female reproductive organs. If the embryo is a female, the wolfiian duct gives rise to the male organs. Adapted from Kobayashi and Behringer, Nature Reviews, 2003

Mullerian Inhibiting Substance (MIS)/AMH regresses formation of the Mullerian ducts in males The most stunning phenotype to a reproductive biologist is that mouse models that are defective in MIS expression both develop the uterus and the testis. Testesterone and INK3 Adapted from Behringer, Mouse Molecular Genetic Studies of Organogenesis Talk

MIS is necessary and sufficient for regression of the Mullerian duct First of all, MIS mutant males normally develop testis and the uterus. Secondly, When Mis is overexpressed in female transgenic mice, Müllerian duct derived organs are eliminated. Studies from our lab also showed that MIS is sufficient to regress the mullerian duct in the culture system as well. MIS is cloned in the CHOW cells and purified, when applied to the culture system on the embryonal female rats, it was sufficient to regress the mullerian duct formation in the females in cultures as well. Dr. Patricia Donahoe

Persistent müllerian duct syndrome Persistent müllerian duct syndrome. In 46, XY individuals with mutations in AMH or AMH RECEPTOR genes, the müllerian ducts fail to regress. These individuals develop müllerian derivatives, in addition to those from the mesonephric duct. These individuals have a cervix, uterus, and Fallopian tubes, as well as vasa deferentia and male external genitalia. The phenotype varies in that the female organs are in their normal position, but the testes may lie either in the normal position for ovaries (i.e., within the broad ligament, A), one testis may lie within the inguinal hernial sac (B), or both testes may lie within same inguinal sac (C). D, Phenotype typical of the scenario shown in A. The lower two arrows point to the Fallopian tubes, and the upper two arrows indicate the position of the testes within the broad ligament.

-androgénreceptor teljes defectusa Testicularis feminisatio / Morris-szindróma / Androgen insensitivitas szindróma: 46XY kariotípus -androgénreceptor teljes defectusa Genitalis nem: női külső nemi szervek -uterus-tuba uterina hiányzik -vakon végződő vagina Herék: abdominalisan vagy inguinalisan Psyches nem: női A herékben termelt és a vér útján szállított testosteron nem képes hatását kifejteni. A testosteron hatás hiányában a nemi fejlődés a női mintázat irányába tolódik.

GENITALIS CSATORNÁK hímnem Wolff-cső származékok: appendix epididymidis ductus epididymidis ductus deferens ductus ejaculatorius vesicula seminalis Ősvesecső származékok: ductuli efferentes testis: epigenitalis csövekből paradidymis: paragenitalis csövekből Müller-cső maradványok: appendix testis utriculus prostaticus – vaginalemez maradványa

GENITALIS CSATORNÁK nőnem Müller-cső származékok: tuba uterina uterus vagina felső része Wolff-cső maradványok: appendix vesiculosa epoophoron Gartner-féle cső/cysta Ősvesecső maradványok: paroophoron Dax1 (Dosage sensitive sex reversal, gene 1) "anti-testis" faktor. X kromoszómán lokalizálódik. Nincs AMH, SRY!!!!

Hermafroditizmus: a páciensnek mind heréje (szövete), mind petefészke (-szövete) van, külön-külön, vagy egybe (ovotestis). Magyarázata: az XX genotípusban, az Y SRY-t tartalmazó része transzlokálódott az egyik X-re. X-inaktiváció (mozaikos).

Ovotestis

HoxD12 HoxD gének szabályozzák a külső nemiszervek fejlődését

KÜLSŐ NEMI SZERVEK indifferens állapot Részei: tuberculum genitale → phallus plica genitalis (urethralis) torus genitalis 12 embryonális hét Nőnem differenciálódás: phallus – clitoris plica genitalis – labium minus torus genitalis – labium majus nincs összenövés! Hímnem differenciálódás: phallus – penis (dorsalis) plica genitalis – penis (ventralis) torus genitalis – scrotum plicae et tori genitales összenövése!

A külső nemi szervek fejlődése: Férfi Ivargumó: Glans és a penis dorsalis része Ivarredők (plicae genitalis): a penis ventralis része (pars spongiosa) Ivarsáncok (tori genitales): scrotum 9. hét 12. hét

A külső nemi szervek fejlődése: Nő Ivargumó : Clitoris Ivarredők (plicae genitalis) : Labia minora Ivarsáncok (tori genitales) : Labia majora 9. hét 12. hét

Hipospadiasis (A és B) az ivarredők záródásának hiánya mely az urethra abnormális helyen, a ventralis oldalon, megjelenő extra nyílásával jár. Epispadiasis egy meglehetősen ritka probléma amikor az urethra nyílása a penis hátsó felszinén található. A hólyag extrophyája gyakori velejárója az epispadiasisnak (C). Oka: tuberculum genitale a sinus urogenitalis mögött fejlődik ki

Normal Sex Differentiation: A Review MALE (XY): Sry gene on the Y chromosome leads to testes development Testes secrete testosterone and anti-mullerian hormone (AMH). AMH inhibits the development of the Mullerian ducts. Testosterone develops the wollfian ducts, penis, and scrotum, and masculinizes the brain. Dihydrotestosterone (DHT), a metabolite of testosterone, amplifies the local effects of testosterone on the external genitalia. FEMALE (XX): Lack of Sry gene leads undifferentiated gonads to develop into ovaries. Lack of AMH from the testes leads to unchecked Mullerian duct growth and no wollfian duct development. Lack of testosterone leads external genitalia to develop into the labia, clitoris, and outer vagina. A tricky process, more of a cascade where a step may rely on the successful completion of many other steps. Plenty of room for errors or abnormalities.