Sztochasztikus kinetikai alkalmazások Péter Érdi, Gábor Lente: Stochastic Chemical Kinetics (Springer, 2014)

Általános formális mechanizmus Az általános formális mechanizmus jelölése (9. előadás): ahol r a reakció sorszáma, M a különböző anyagfajták száma, m az anyagfajták sorszáma; χ az egyes anyagfajták jelölése, α és β sztöchiometriai együtthatók (α a reaktáns-, β a termék oldalon). Egy állapot azonosítható a χ(1), χ(2), …, χ(M) anyagfajtákból jelen lévő molekulák számának megadásával, legyenek ezek rendre n1, n2, … , nM. Ezen állapot (időtől függő) valószínűségét jelölje

Az alapegyenlet A csak az állapottól és a reakciótól, az időtől viszont nem függő, r-edik reakcióhoz tartozó infinitézimális reakcióvalószínűséget jelölje Ekkor a sztochasztikus alapegyenlet:

Várható érték és szórás A szokásos valószínűségszámítási definíciók használata: Egy adott molekula számának várható értéke (átlaga): Egy adott molekula számának szórása (varianciája): Az összegzést mindkét esetben az összes lehetséges állapotra el kell végezni.

Generátorfüggvény Gyakran hasznos számolási technika. A G generátorfüggvény egy mesterségesen „kreált” függvény; definíciója: ahol z1, z2, …, zM komplex számok, az idő (t) mellett a generátorfüggvény független változói. Az összegzést az összes lehetséges állapotra kell elvégezni. A generátorfüggvény M + 1 változós, komplex értékű függvény, önmagában tartalmaz minden megszerezhető információt.

Generátorfüggvény A várható értékek kiszámíthatóak a generátorfüggvény első parciális deriváltjaiból: A másodrendű momemtumokat (melyek a szóráshoz szükségesek) a második parciális deriváltakból határozhatjuk meg: Mindig a generátorfüggvény zi = 1 helyen számolható parciális deriváltjaira van szükség.

Generátorfüggvény Korreláció két molekulaszám között (másodrendű reakcióknál, ütközéseknél van jelentősége): Definíció: Számolás a generátorfüggvényből: Itt is a generátorfüggvény zi = 1 helyen számolható vegyes parciális deriváltjaira van szükség. A generátorfüggvény tulajdonsága bármely időpillanatban:

Generátorfüggvény Egyedi állapotvalószínűségek számolása a generátorfüggvényből: Annyiadik parciális deriváltra van szükség a zi = 0 helyen, amennyi a molekulaszámok összege (ami zárt rendszerben gyakran független az időtől!) A nagyon magas rendű parciális deriváltak miatt a generátorfüggvény átlagok és szórások számolására alkalmasabb, mint egyedi állapotvalószínűségek számolására.

Generátorfüggvény Ahhoz, hogy a generátorfüggvény hasznos legyen, kell egy olyan összefüggés, ami megadja a generátorfüggvényt az alapegyenlet nélkül. Kombinatorikus típusú kinetika esetén az alapegyenletből levezethető a következő, generátorfüggvényre vonatkozó egyenlet:

Generátorfüggvény Igen összetett parciális differenciálegyenlet G-re… …de csak egyetlen egyenlet az alapegyenletben szereplő sok helyett. Általában elég a [0,1] intervallumban számolni a zi-ket, mert a zi = 0 és/vagy zi = 1 pontokból minden lényegi információ megtudható. Nem oldható meg mindig akkor sem, ha az alapegyenlet megoldható. Ha megoldható, akkor általában nagy segítség a gyakorlati felhasználásokban.

Szimulációk Az alapegyenlet megoldhatósága vagy az állapotok hatalmas száma, vagy a generátorfüggvényre vonatkozó parciális differenciálegyenlet összetettsége miatt korlátozott. Szimulációk viszont minden esetben végezhetők. Matematikai háttér: általánosan Monte Carlo szimulációnak nevezik a módszert, véletlenszám-generátoron alapul. A sztochasztikus kinetikában a módszer szokásos neve Gillespie-algoritmus.

Gillespie-algoritmus Adott az n1, n2, …, nM állapot. Egy véletlen szám és az infinitézimális reakció-valószínűségek (w) segítségével eldöntjük, mennyi időt tölt ebben az állapotban a rendszer. Egy másik véletlen szám és az infinitézimális reakcióvalószínűségek segítségével eldöntjük, hogy melyik reakció történik meg. Megváltoztatjuk a részecskék számát pont annyival, amennyit a kisorsolt reakció okoz. Újrakezdjük az eljárást az új állapotból.

Gillespie-algoritmus Egyenletes eloszlású véletlen számok a [0,1] intervallumból: rnd1 és rnd2. Az adott állapotban eltöltött idő: Pontosan az i-edik reakció akkor játszódik le, ha:

Gillespie-algoritmus A szimuláció gyorsítása: tau-ugrás: egy adott  idő alatt több reakciólépés következhet be, amelyek infinitézimális valószínűségét nem számoljuk újra az egyes lépések után, hanem egyben kezeljük. R-ugrás: nem egyetlen, hanem előre megadott számú (R) reakciólépés mehet végbe az infinitézimális valószínűségek újraszámolása nélkül. A kiinduálási állapottól függ, hogy mennyire lehet nagy a  vagy az R. Nagyobb  vagy R esetén rövidebb a számolási idő.

Gillespie-algoritmus Tetszőleges bonyolult reakciómechanizmusban is általánosan alkalmazható . Könnyen automatizálható (ez az alapegyenletre annak ellenére sem igaz, hogy az lineáris közönséges differenciálegyenlet, mert az állapotok számba vétele általában összetett kombinatorikai probléma). Viszonylag csekély molekulaszámokig alkalmazható. Az eredmények információtartalma korlátozott, a valószínűségek számításához nagyon sok ismétlésre van szükség.

Sztochasztikus térképezés Azon körülmények azonosítása, amikor a determinisztikus megközelítés elvileg helytelen eredményt ad. A modell paramétertereinek a vizsgálata (sebességi állandók, kezdeti koncentrációk, részecskeszámok, térfogat) szükséges. Önkényes definíció: ha a vizsgált mennyiség relatív szórása meghaladja az 1%-ot, akkor a determinisztikus megközelítést el kell vetni. Függ a vizsgált tulajdonságtól is (nem kizárólag a paraméterek értékétől) !!!

Sztochasztikus térképezés - Elsőrendű reakciórendszerek Determinisztikus megközelítés: elsőrendű differenciálegyenlet-rendszer, a teljes analitikus megoldás ismert. A1 A2 k12 k21 A4 k34 k43 k42 k24 k14 k41 A3 k31 k13 k32 k23 A5........

Sztochasztikus térképezés - Elsőrendű reakciórendszerek Determinisztikus megközelítés dimenziómentes koncentráció: sebességi egyenlet:

Sztochasztikus térképezés - Elsőrendű reakciórendszerek Determinisztikus megközelítés a sebességi állandók mátrixa: Így a k’ mátrix minden oszlop-összege 0.

Sztochasztikus térképezés - Elsőrendű reakciórendszerek Determinisztikus megközelítés a sebességi egyenlet vektoralakja: Megoldás: k’ különböző sajátértékeinek multiplicitása k’ különböző sajátértékei

Sztochasztikus térképezés - Elsőrendű reakciórendszerek Sztochasztikus megoldás a részecskék száma: az állapotok száma: ahol Z a kiindulási molekulák száma, M a különböző anyagfajták száma, n1, n2, … , nM az egyes anyagfajtákból jelen lévő molekulák száma.

Sztochasztikus térképezés - Elsőrendű reakciórendszerek Sztochasztikus megoldás 1 részecske: azonos a dimenziómentes koncentrációkat használó determinisztikus leírással. több részecske:

Sztochasztikus térképezés - Elsőrendű reakciórendszerek Sztochasztikus megoldás Molekulaszámok: várható érték: a determinisztikus Πi függvényekből megadható. szórás: külön lineáris differenciálegyenlet-rendszerből P ismerete nélkül is számolható. Ha kezdetben csak egy részecskefajta van jelen: „Független részecske módszer”: elsőrendű folyamatban nincs kölcsönhatás a részecskék között.

Sztochasztikus térképezés - Meg nem fordítható, elsőrendű folyamat k12 A1 A2 Előző heti előadás anyaga.

Sztochasztikus térképezés - Meg nem fordítható, elsőrendű folyamat k12 A1 A2 vizsgált sajátság: a keletkezett A2 részecskék száma, ha kezdetben csak A1 volt jelen. Relatív szórás = szórás/várható érték:

Sztochasztikus térképezés - Meg nem fordítható, elsőrendű folyamat 45,7 g tömegű Bi4Ge3O12 bolométer  Z = 8,81022 Z 100 óra mérési idő  k12t = 4,31022 http://www.inorg.unideb.hu/LenteBlog/blog090107.html Nature, 2003, 422, 876.

Sztochasztikus térképezés - Meg nem fordítható, elsőrendű folyamat k12 A1 A2 vizsgált sajátság: a becsült sebességi állandó értéke, ha kezdetben csak A1 volt jelen, és ebből nA1 maradt változatlanul. Várható érték: Szórás:

Sztochasztikus térképezés - Meg nem fordítható, elsőrendű folyamat Z = 8,81022 Z Z  nA1 = 128 ln(Z/nA1) http://www.inorg.unideb.hu/LenteBlog/blog090107.html Nature, 2003, 422, 876.

Sztochasztikus térképezés - Megfordítható, elsőrendű folyamat A1 A2 k12 k21 Racemizáció: k12 = k21 > 0 vizsgált sajátság: a keletkezett A2 részecskék száma, ha kezdetben csak A1 volt jelen. Relatív szórás:

Sztochasztikus térképezés - Megfordítható, elsőrendű folyamat k12 = 1,61013 s1 Z Aminosavóra: 75 000 éves strucctojáshéj kormeghatározása izoleucin racemizáció/epimerizáció alapján, 20,5 °C: Science 1990, 248, 60.

Sztochasztikus térképezés - Két egymást követő, nem megfordítható, elsőrendű folyamat k12 k23 A1 A2 A3 vizsgált sajátság: a keletkezett A2 részecskék száma, ha kezdetben csak A1 volt jelen. Relatív szórás:

Sztochasztikus térképezés - Két egymást követő, nem megfordítható, elsőrendű folyamat az univerzum kora k23/k12 = Z 238U234Th234Pa... k23/k12 = 6,71010

Sztochasztikus térképezés - A háromszög-reakció k12 A1 A2 k31 k23 vizsgált sajátság: a keletkezett A3 részecskék száma, ha kezdetben csak A1 volt jelen. k12 = k23 = k31 = k Dimenziómentes koncentrációk: A3

Sztochasztikus térképezés - A háromszög-reakció Z

Sztochasztikus térképezés - A Michaelis-Menten-mechanizmus Determinisztikus megoldás: Egymolekulás Michaelis-Menten egyenlet: ahol megadja, hogy mennyi a következő termékmolekula keletkezéséig eltelő várakozási idő várható értéke. vizsgált sajátság: a termékmolekulák (P) száma Nature Chem. Biol. 2006, 2, 87-94. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 560. Science 1998, 282, 1877.

Sztochasztikus térképezés - A Michaelis-Menten-mechanizmus Nature Chem. Biol. 2006, 2, 87-94. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 560. Science 1998, 282, 1877.

Sztochasztikus térképezés - A Michaelis-Menten-mechanizmus vizsgált sajátság: enzimaktivitás Enzimaktivitás: a termék képződési sebessége. Nature Chem. Biol. 2006, 2, 87-94. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 560. Science 1998, 282, 1877.

Sztochasztikus térképezés - A Michaelis-Menten-mechanizmus

Sztochasztikus térképezés - A Michaelis-Menten-mechanizmus Nature Chem. Biol. 2006, 2, 87-94. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 560. Science 1998, 282, 1877.

Sztochasztikus térképezés - Királis autokatalitikus folyamat (pl.: Soai-reakció) Egy egyszerű királis autokatalitikus modell: vizsgált sajátság: xr: a termékben az R enantiomer (BR) moltörtje a reakció végén A  B (BR vagy BS) v1 = ku[A] A + BR  2BR v2 = kc[A][BR] A + BS  2BS v3 = kc[A][BS]  = kcku1(NAV)1  

Sztochasztikus térképezés - Királis autokatalitikus folyamat (pl.: Soai-reakció) Elsőrendű autokatalízis ( = 1) a = 0,05 a = 0,2 Eloszlási sűrűségfüggvény f(x) a = 0,5 a = 1 a = 5 xr

Sztochasztikus térképezés - Királis autokatalitikus folyamat (pl.: Soai-reakció) Elsőrendű autokatalízis ( = 1) Z

Sztochasztikus térképezés - Királis autokatalitikus folyamat (pl.: Soai-reakció) Másodrendű autokatalízis ( = 2) n = 100  = 2104 Eloszlási sűrűségfüggvény f(x) n = 500 n = 2500 xr

Sztochasztikus térképezés - Királis autokatalitikus folyamat (pl.: Soai-reakció) Másodrendű autokatalízis ( = 2) sztochasztikus determinisztikus Z