Glomerulonephritisek: prednizolontól a biológiai terápiáig Prof. Dr. Sonkodi Sándor professor emeritus Szegedi Tudományegyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika, Szeged

GLOMERULONEPHRITISEK PREDNISOLONTÓL A BIOLÓGIAI TERÁPIÁIG Sonkodi Sándor Nephrologia-Hypertónia Centrum Szeged DNN 2016. 06. 01.

Első publikált adat: steroid kezelés GN-ben 1950 Luetscher JA, Deming Q: Treatment of nephrosis with cortisone J Clin Invest 29: 1576-1587, 1950 Megjegyzések: - nem minden esetben van steroidra jó terápiás válasz - ebben az időben válik a vese-biopsia rutin diagnosztikus beavatkozássá: melyikszövettani hátterű GN reagál steroidra?

CORTICOSTEROIDOK AUTOIMMUN BETEGSÉGEKBEN A corticosteroidok a természetes glucocorticoidok kémiai módosulásai A GN-ek kezelésében gyakran használt prednison és prednisolon abban különbözik a cortison-tól és hydrocortisontól, hogy a steroid vázban 1-es és 2-es pozicióban kettős kötés van A steroidok legfontosabb immunosuppressiv hatása a T-sejtekre hatás a cytokinek gátlásán keresztül – egyik legfontosabb a CD4(+) T-sejt által vezetett autoimmunitás gátlása (más immunoszuppressziv szerekkel kapcsolatban is) A cyclosporin hatása hasonló, de a két gyógyszer csoportban az intracelluláris hatásmechanizmusok teljesen eltérőek

STEROID KEZELÉS AUTOIMMUN VESEBETEGSÉGEKBEN A kezelés célja: Remissio elérése Morbiditás csökkentése x x x Megfontolások: Adekvát dózis használata (minimális hatásos dózis titrálása) Sok esetbe más immunsupressiv szerrel kombinálás Mellékhatásokra figyelés

Nemspecifikus, immunmoduláló terápiás szerek GN-ben Corticosteroidok(1950s) Cyclophosphamid (1980s) Cyclosporin (1980) Azathioprin (1960s) Chlorambucil(1990s) Kezdetben potenciális terápiás hatásukat gyulladásos állatmodelekben vizsgálták

Use of Cytotoxic Agents and Cyclosporine in the Treatment of Autoimmune Disease: Systemic Vasculitis, and Therapeutic Toxicity Ann Intern Med. 1998;129(1):49-58. doi:10.7326/0003-4819-129-1-199807010-00012 Table Title: Use of Cytotoxic Drugs in the Treatment of Systemic Vasculitis Date of download: 5/30/2016 Copyright © American College of Physicians. All rights reserved.

A GN-KEZELÉS HALADÁSA 1965-2005 Kontollált vizsgálatok terápiás módszerek hatásosságának felmérésére Új immunosuzppressziv szerek alkalmazása: mycophenolat mofetil (1994), tacrolimus (1998) Más immunmoduláló kezelési módszerek bevezetése: plazmacsere, i.v. immunglobulin, őssejt transzplantáció

Kidney International, 2005;67:1692-1703 Treatment of glomerulonephritis: Will we ever have options other than steroids and cytotoxics? B Javaid & R.J. Quigg Chicago/USA

ÚJ TERÁPIÁS MÓDSZEREKKEL KISÉRLETEK Monoclonalis ellenanyagok termeltetése élő sejtekkel valamely betegség pathogenetikai tényezőivel szemben

BIOLÓGIAI TERÁPIÁS SZEREK HATÁSTARTOMÁNYA Ellenanyag hatású biológiai szerek hatása irányulhat: a./ specifikus sejtekre, mint a B-, vagy T-sejtek, pl.: rituximab b./ cytokinekre, mint a tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa), v. Interleukin-6 (IL-6), pl.: eculizumab és az infliximab c./ immun folyamatokra , pl. a complement aktiválódás

RITUXIMAB Autoimmun betegségekben a leggyakrabban használt CD20-al szemben termeltetett monoclonalis ellenanyag: RITUXIMAB hatásosan pusztítja a B-sejteket

BIOLÓGIAI SZEREK HATÁSMECHANIZMUSA Rituximab is a chimeric monoclonal antibody with a human constant domain (IgG1), a human kappa constant domain and a murine variable region through which it binds to its specific receptor CD20, located on the surface of B-lymphocytes.

Rituximab – Randomizált kontrollált vizsgálatok ANCA vasculitisben RITUXVAS (EUVAS) N Engl J Med 2010 New, with renal involvement n=44 12 month data reported 2008 RAVE (US) New/relapsing renal/non-renal n=197 6 month data reported 2009 Eredmény: Mindkét vizsgálatban a Rituximabbal elért remissiós ráta hasonló volt a kontroll csoportokban használt cyclophosphamidéval, de a relapsusok előfordulási aránya kisebb volt

Concomitant Treatments Remission (Nephritis) Rituximab studies Study Concomitant Treatments Remission (Nephritis) Serology Changeb Relapse ANCA vasculitis Keogh et al. (2005)18 GC, PLEX 10/11 CR, 1/11 PR (4/4) 8/11 negative all decreased 2 (7, 12 mo) Keogh et al. (2006)25 GC 10/10 CR (7/7) 6/10 negative all decreased 1 (9 mo) Smith et al. (2006)20 GC, MMF 9/11 CR, 1/11 PR (6/6) 6/10 (median 16.5 mo) Stasi et al. (2006)19 9/10 CR, 1/10 PR (6/6) 8/10 negative all decreased 3/10 (12, 16, 24 mo) SLE Looney et al. (2004)22 GC, AZA, MTX, HCQ 13/18 CR or PR (4/6) No significant change 4/11 (timing NR) Gottenberg et al. (2005)33 NR 7/13 CR, 2/13 PR (2/4) Variable2/9 2/9 (9, 15 mo) Sfikakis et al. (2005)34 5/10 CR, 3/10 PR (8/10) Decrease 3/8 (5, 5, 8 mo) MMF, AZA GC 6/11 CR, 5/11 PR (6/6) 7/11 (median 12 mo) Vigna-Perez et al. (2006)35 GC, MMF, MTX, AZA 18/22 improved, 5/22 CR (12/22) Nwobi et al. (2008)36 GC, MMF HCQ 7/18 CR, 10/18 PR (17/18) 5/18 Podolskaya et al. (2008)16 GC, CYC AZA, MMF, HCQ 11/19 CR, 8/19 PR (15/15) Ng et al. (2007)14 GC, CYC, HCQ 30/32 CR or PR (21/21) 18/32 (mean 10 mo) Lindholm et al. (2008)15 GC, CYC MTX, MMF 30/33 CR or PR (11/17) 11/30 Membranous glomerulonephritis Fervenza et al. (2008)11 ACE/ARB 8/14 response – Ruggenenti et al. (2006)21 14/23 response 2/9 ↵aClinical studies of rituximab in primary or secondary glomerulonephritis involving at least 10 patients. ACE, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blocker; AZA, azathioprine; CR, complete remission; CYC, cyclophosphamide; GC, glucocorticoids; HCQ, hydroxychloroquine; MMF, mycophenolate mofetil; MTX, methotrexate; NR, not reported; PLEX, plasma exchange; PR, partial remission. ↵bANCA for ANCA vasculitis; anti-dsDNA for systemic lupus erythematosus (SLE).

The most frequent indications for rituximab in nephrology are ANCA vasculitis Membranoproliferative glomerulonephritis due to hepatitis C virus- and non hepatitis C virus-related cryoglobulinemia Membranous nephropathy Refractory Lupus nephritis Antiglomerular basement membrane disease Fibrillary glomerulonephritis Also in diseases with no recognized nephrotoxic autoantibody, such as idiopathic nephrotic syndrome Steroid-resistant minimal change disease and Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), and especially In frequently-relapsing idiopathic nephrotic syndrome IgA nephropathy Monoclonal gammopathy of renal significance

Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2016.18 Figure 1 Biologics that target critical molecular pathways in the development of B-cell and T-cell autoimmunity Figure 1 | Biologics that target critical molecular pathways in the development of B-cell and T-cell autoimmunity. Ligation of CD40 and CD80/CD86 receptors that are expressed on the surface of antigen-presenting cells (APCs) in response to danger signals (such as TLR ligands or IFNα) stimulate T-cell activation and differentiation. Molecules that mediate antigen recognition by the CD4+ T-cell receptor CD3, and molecules that mediate subsequent B-cell and T-cell activation and proliferation by co-stimulation with LFA-1, CD52, IL-2R, and plasmacytoid dendritic cell (pDC)-derived IFNα can be blocked by numerous biologics. B cells are supported by CD4+ T cells and require growth, differentiation, and activation signals from key molecules such as BAFF and APRIL, resulting in plasma cell production of autoantibodies. Several biologics can selectively prevent the function of BAFF and APRIL or can delete B cells (through inhibition of CD52, CD20, and CD22) and CD4+ T cells (through CD3 and CD52). Biologics are highlighted in purple. Holdsworth, S. R. et al. (2016) Biologics for the treatment of autoimmune renal diseases Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2016.18

Figure 2 Biologic agents can inhibit immunity to pathogens Boyman, O. et al. (2014) Adverse reactions to biologic agents and their medical management Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2014.123

MENNYIT FEJLŐDÖTT A GN KEZELÉSE? Immunmoduláló szerekkel, vagy azokkombinácójával speciális esetekben és körülmények között hatásos kezelési mődszert lehetett kidolgozni Biológiai szerek kifejlesztésével ma már vannak alternatív, de bizonyos körülmények között opcionális terápiás lehetőségeink Ez nagy jelentőségű előre haladás, de mindennek elengedhetetlen feltétele kelledtt legyen a GN-ek egyre több immun-, autoimmun pathomechaniztikus tényezőinek felismerése Ezek a felismerések teszik lehetővé újabb biologiai szerek kifejlesztését és adnak beláthatalan perspektívát más terápiás módszerek kifejlesztéséhez

A DNN 20-ik évfordulóján nagyra becsülő gratuláció a főszervezőknek: Kárpáti Tanárnak, Balla Professzornak, Mátyus Tanárnak !