Gyógyszermellékhatások és interakciók Prof. dr. Nagy Lajos PTE ÁOK, Családorvostani Intézet Belgyógyász Szakképzés Pécs, október

Kórházi felvétel: 20% (200 ezer fő) Kórházban fekvők: 5% Járóbeteg forgalom: 20-40% Közvetlen halálok: 0.3% (5-7 ezer fő) Hazai költség: 20 milliárd Ft/év (OEP) Jelentősége

Kategorizálás zSúlyosság szerint xEnyhe, súlyos, halálos zValószínűség szerint xLehetséges, valószínű, biztos

Hajlamosító tényezők zGyermekkor zIdőskor zNői nem zPolymorbiditás zPolypragmázia zGenetikai polimorfizmus

Immunológiai gyógyszerreakciók Gell és Coombs klasszifikációja ImmunreakcióMechanizmusKlinikai megjelenés Megjelenés ideje I. típus (IgE) IgE + hízósejtek Leukotrien, PAF, ECF Urticaria, Angiooedema Extrinsic asthma, Anaphylaxiás reakció perc II. típus (cytotoxikus antitestek) IgG vagy IgM antitestek Cytopenia, hemolízis Goodpasture szindróma Különböző III. típus (Immunkomplex) Gyógyszer + antitest complex Vasculitis, Nephritis, Szérumbetegség, Arthralgia, Láz, PCP, SLE 1-3 hét IV. típus (T-sejt) Gyógyszer + T sejtKontakt dermatitis Maculopapulózus bőrpír Thyroiditis, allograft kilökődés 2-7 nap

Nem-immunológiai gyógyszerreakciók TípusTünetGyógyszer 1.Várható Farmakológiai ok Fokozott főhatás Toxikológiai ok Gyógyszerinterakció Szájszáradás Vérzés Kollapszus Májlézió Megszédülés Antihisztaminok Anticholinerg szerek Kumarin Vérnyomás csökkentők Paracetamol, Metotrexát Theofillin + Erythromycin 2. Nem várható Idioszinkrázia Intolerancia Pseudoallergia Hemolízis Tinnitus Anaphylactoid reakció Primaquin Kis adag ASA Kontrasztanyag

Diagnózis zAnamnezis (új panasz, tünet) zFizikális vizsgálat zBiokémiai és immunológiai vizsgálatok CRP,We, ANA, Szérum hisztamin, Triptáz Coombs és egyéb antitestek Immunkomplexek C3-C4 érték csökkenése zBőrtesztek

Bőrgyógyászati mellékhatások Tünet+ betegségek Morbilliform Urtica Angioneurotikus oedema Fix exanthema Hyperkeratozis Fotodermatozis Raynaud-syndroma Acne, Hirsutismus Alopecia Vasculitis necrotizans Exfoliativ dermatitis Hematoma Gyakori gyógyszer NSAID, sulfonamid, penicillin

Ototoxicitás TÜNETEK: szédülés, fülzúgás, halláskárosodás/ süketség SZUBKLINIKAI TOXICITAS : Szérum gyógyszerszint, magashang audiometria, elektronystagmographia HAJLAMOSÍTÓ TÉNYEZŐK: öregkor, vesebetegség, nagy dózis GYAKORI GYÓGYSZER: Aszpirin, aminoglycozidák, vízhajtók, nehéz fémek

Szemészeti mellékhatások TÜNETEK: zavart látás (homály, színtévesztés), cataracta, conjunctivitis, bevérzések, retinopathia, látóideglézió, glaukomás roham GYAKORI GYÓGYSZER: corticosteroid, cordarone, szimp. izgató, antimaláriás szerek, phenothiazinok

Vesekárosodások TÜNETEK: oedema, hypertonia, vizelet eltérés (albuminuria, cylinderek, vvt, izostenuria), azotemia, hypo(hyper)kalemia KÓRKÉP: nephritisek, nephrosis sy., fibrosis, papillanecrosis GYÓGYSZEREK: fájdalomcsillapítók, aminoglycozidák, Tu-elleni szerek, cyclosporin

Májkárosodás TÜNETEK: tünetmentes, icterus és/vagy labor eltérések KÓRKÉPEK 1. Akut: (cytotoxikus hatás/GSH/, cholestasis, vegyes) 2. Krónikus: steatosis, cirrhosis, idült cholestasis, granuloma, hepatoma GYÓGYSZEREK: paracetamol, antidepresszánsok, phenytoin

Kardiotoxicitás zTünetek xElesettség xSzívmegnagyobbodás xMitrális elégtelenség xTág nyaki vénák xPulmonális pangás xRhythmus zavarok zEszközös vizsgálatok xEKG xEchocardiographia xThallium scintigraphia xCoronariographia (szelektált esetek) xEndomyocardialis biopszia xLabor

Kardiotoxikus gyógyszerek, 1 1. Kemoterápiás szerek Anthracylinek (Doxorubicin) Alkiláló szerek (Cyclo, Ifosfamid) 5-Fluorouracil Trastuzumab (Herceptin) Interferon-(alfa) Interleukin-2 2. Antimikrobás szerek Antibiotikumok (Pen, Ery, Strept, Tetra) Sulfonamidok Antiamőbás szerek (Emetin, Chloroquin) Gombaelleni készítmények

Kardiotoxikus gyógyszerek, 2 3. Katecholaminok Kokain Amphetaminok 4. Fémek Li, Pb, As, Hg 5. Gyulladáscsökkentők COX-2 gátlók, ASA, NSAIDs (Sportolók) 6. Phenothiazinok 7. Antidepresszánsok 8. Egyéb (pl. Methyldopa)

EKG eltérések zNem specifikus ST-T zSzéles QRS zLow voltage  Dysrhythmiák

Tricyclicus antidepresszans-okozta DCM

Phenothiazin-mellékhatás

i. v. Cyclophosphamid

Doxorubicin kardiotoxicitás zPatomechanizmus Szabadgyök C-13 hydroxymetabolit Vas-Doxorub komplex zHisztológia V akuolás degeneráció Myofibrillumok eltűnése zKlinikum Akut (rhythmuszavar, halál) Idült (dózis függő) Diastolés dysfunkció (50%) DCM Pangásos szívelégtelenség (10%)

Csontvelő toxicitas TÜNETEK: vérzékenység, láz, infekciók BETEGSÉGEK: TCT-penia (pathia), anemia, agranulocytosis GYÓGYSZEREK: aszpirin, heparin, penicillin, chlorocid, SA, paracetamol, antidepresszánsok

Gasztointesztinális mellékhatás TÜNETEK: epigasztriális fájdalom, étvágytalanság, hasmenés, vérzés, ínyhypertrophia, fogzománc elszíneződés, hólyagocskák GYAKORI GYÓGYSZEREK: diltiazem, NSAID, antibiotikumok, phenytoin

Időskori problémahelyzet zPopuláció: 20%→Kiadások: 60%-a zPolymorbiditás és polypragmázia yMellékhatások: 3x gyakoribb

Időskori gyógyszermellékhatások tünetei zBármilyen új panasz/tünet zZavartság zAluszékonyság zÉtvágytalanság zHányinger zJárási nehézség zHypotensió

Rizikó gyógyszerek zBenzodiazepinek zNSAID zKumarin zSteroidok zDigitális zAntiarrythmiás szerek zThyreostaticumok

Gyógyszermellékhatások csökkentése idős betegekben GYÓGYSZEREK KIVÁLASZTÁSA yÚj panasz/tünet yGyógyszert csak végső esetben yKis kezdőadag y„High risk” gyógyszerek mellőzése yEgyszerű adagolási séma yGyógyszerrevízió havonta yGyógyszer, doboz

Összefoglalás „Nincs mellékhatás mentes hatásos gyógyszer” Mindennapi esemény Új tünet = gyógyszer mellékhatás Jó compliance

GYÓGYSZERINTERAKCIÓK

Meghatározás, Típusok „A gyógyszerhatás (főhatás, mellékhatás) megváltozása korábban vagy egyidejűleg alkalmazott egyéb anyagok (gyógyszer, tápanyag, ital) hatására” Potenciális (2000 gyógyszerpár) Manifeszt ElőnyösSzinergizmus/Antagonizmus KárosToxicitás/Hatáscsökkenés

Gyakoriság Kórház 7% Járóbeteg ellátás 5% Gyógyszermellékhatás1/5-e Potenciális interakció25%

Hajlamosító tényezők Beteg Genetikai polymorfizmus (long QT, CYP család) Rossz compliance Idős kor Polymorbiditás Súlyos állapot OTC szerek abuzusa Gyógyszer Risk gyógyszerek Polypragmázia (10 nél több)

Risk gyógyszerek zDigoxin zAntiarrythmicumok zTheophyllin zAnticoagulansok zAntidiabetikumok zAminoglycosidák zAntilepilepticumok zNSAID zLithium zImmunszupressziv szerek

Keletkezési mechanizmusok zFarmakokinetikai (gyógyszerszint változás) xFelszívódás xFehérje hatás xElimináció zFarmakodinámiás (hatás módosulás) xSzinergizmus xAntagonizmus xTranszport zKomplex

Farmakokinetikai kölcsönhatások 1. Kevesebb gyógyszer (a hatáshelyen) Felszívódás Módosult megoszlás Metabolizmus Kiválasztás 2. Több gyógyszer (a hatáshelyen) Felszívódás Módosult megoszlás Metabolizmus Kiválasztás

Csökkent GI felszívódás Chelát képződés,pH változás,Motilitás változás Kationok (AI 3+, Mg 2+, Ca 2+, Fe 2+ ) Colestiramin Colestipol Tetracyclinek Kumarin Warfarin Digoxin

Fokozott GI felszívódás PPI H 2 -antagonistákDigoxin C-vitaminVas

Megoszlás (fehérje-kötés) Leszorító gyógyszerek Index-gyógyszerHatás változás NSAD ASA SA Uregyt Kumarinok Antidiabeticum Vérzés Hypoglycemia Verapamil DigoxinDigitális intox

Fokozott metabolizmus (CYP-enzim család) Enzim induktorok Index- gyógyszerek Hatás Barbiturátok Phenytoin Etanol Rifampicin Steroidok Anticoncipiens Kumarin Theophyllin Paracetamol Csökkent hatékonyság Hepatotoxicitás

Csökkent metabolizmus EnzimgátlókIndex-gyógyszerHatás Cimetidin Amiodaron Akut alkohol Allopurinol Disulfiram Disopyramid Metronidazol Trimetoprim Clofibrát Warfarin Kumarinok Phenytoin Catecholaminok Fokozott hatékonyság

Ismert polymorfizmusok Receptor/enzimekGyógyszerKlinikum CYP 2C19PPICsökkent hatás CYP2C9WarfarinVérzékenység CYP2D6Antideprenszánsok Antipsychoticumok Codein Confusio, Cardiotoxicitás ADRß2Béta izgatókHatástalanság TPMT6MP, azathioprinCsontvelő lézió Neoplasia NAT2Mesalazin HIV elleni gyógyszer Hatástalanság Hólyag tu.

Csökkent kiválasztás GyógyszerIndex-gyógyszer Hatás változás ASA, Phenylbutazon Cimetidin Cordaron Chinidin Verapamil MTX, Litium Procainamid Digoxin Fokozott hatás Toxicitás

Farmakodinámiás kölcsönhatások SzinergizmusHatásváltozás ASA+Clopidogrel+Kumarin Propranolol+Verapamil Statin+fibrát Vérzés veszély AV block Szívelégtelenség Rhabdomyolizis

Gyakori kölcsönhatások „A” gyógyszer„B” gyógyszerVáltozás ACE inhibitorNSAIDCN, Kreatinin, K, RR VérnyomáscsökkentőNitrát Antidepresszáns Hypotonia ASANSAIDGyomorvérzés SteroidNSAIDGyomorfekély, vérzés TheophyllineMacrolidokTheoph. toxicitás LithiumNSAID Diureticum Li toxitás DigoxinVízhajtóArrythmiák DigoxinAmiodaron Verapamil Dig. toxicitás

Kumarin interakciói GyógyszerekMechanizmusINR változás Barbiturátok Carbamazepin Fokozott metabolizmusCsökkenés Amiodaron Cimetidin Metronidazol Erythromycin Csökkent metabolizmusNövekedés ASA+NSAIDAlbumin kötésNövekedés AntibiotikumokK vitamin deplecióNövekedés Növényi ételekK vitamin bevitelCsökkenés

Megelőzés Anamnézis Dokumentálás P gyógyszerek ismerete Alacsony therápiás indexű gyógyszerek Gyógyszer redukció Compliance növelése Genetikai szűrés Új panasz/tünet: mellékhatás? Interakció?

Genotipizálás DNS mikrochipek AmpliChip-CYP-450

Összefoglalás „Nincs mellékhatás mentes gyógyszer” „Új gyógyszerkombináció = új emberkísérlet” A praktizáló orvos Felelőssége Tudása