A nagyhatékonyságú statin kezelés veszélyei, a megoldás lehetőségei Dr. Harangi Mariann egyetemi docens Debreceni Egyetem KK. Belgyógyászati Intézet Anyagcsere Betegségek Tanszék, Debrecen

A nagyhatékonyságú statin kezelés veszélyei, a megoldás lehetőségei DR. HARANGI MARIANN

Mit nevezünk nagy hatékonyságú statin kezelésnek? Nagy hatékonyságú (LDL-C ↓ >50%) Közepes hatékonyságú (LDL-C ↓ 30-50%) Kis hatékonyságú (LDL-C ↓ <30%) Atorvastatin 80 mg/nap Rosuvastatin 40 mg/nap Atorvastatin 10 mg/nap Rosuvastatin 10 mg/nap Simvastatin mg/nap Pravastatin 40 mg/nap Lovastatin 40 mg/nap Fluvastatin 80 mg/nap Pravastatin mg/nap Lovastatin 20 mg/nap Stone NJ, et al. Ann Intern Med. 2014;160(5):

Statin alkalmazása során a placebo melletti alkalmazásnál nagyobb gyakorisággal előforduló mellékhatások SzervrendszerMellékhatásokGyakoriság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett GPT)és/vagy GOT)szint; emelkedett CK ‑ szint a vérben Gyakori emelkedett bilirubinszint a vérben; emelkedett húgysavszint a vérben; emelkedett GGT ‑ szint; emelkedett INR (international normalised ratio); fehérje jelenléte a vizeletben; súlycsökkenés Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetekszédülés; fejfájásNem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetekhasfájás; abdominalis discomfort; felhasi fájdalom; dyspepsia; flatulentia; hányinger; hányás Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tüneteipruritus; kiütésekNem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia; izomgörcsök; izomgyengeség; csont ‑ és izom eredetű kellemetlen érzés; nyakfájdalom; végtagfájdalom Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia; fáradtság; általános rossz közérzet; peripherás oedema Nem gyakori Pszichiátriai kórképekalvászavarNem gyakori Myopathia gyakoriság: 3-5%! Hepatopathia: 1,5% ! Összesen: max 10-15% Banach M, et al. Statin intolerance - an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel. Expert Opin Drug Saf.2015 Jun;14(6):

A myopathia típusa gyakoriságtünetei Laboratóriumi eltérések Szövettani eltérés tünetmentes myopathia 83: CK emelkedés CK a normál érték felső határa (ULN) feletti, de általában <10x ULN - myalgia 190: Szimmetrikus proximális izomfájdalom, izomgörcs, izomgyengeség, nyomásérzékenység - vagy CK emelkedés - myositis5: Szimmetrikus proximális izomfájdalom, izomgörcs, izomgyengeség, nyomásérzékenység CK > 10x ULN, de < 50x ULN nekrózis, lymphocytás infiltráció Rhabdomyo- lysis 1.6: sötét színű vizelet a vizelet menny. csökkenése, az akut veseelégtelenség egyéb tünetei (+ izomtünet) CK > 50x ULN ↑kreatinin ↓ GFR myoglobinuria nekrózis gyulladásos sejtek jelenléte nélkül CK: kreatinin kináz; GOT: glutamát-oxálacetát-transzamináz; GPT: glutamát-piruvát aminotranszferáz; ULN: a normál tartomány felső határa; GFR: glomeruláris filtrációs ráta,

Dózisfüggők-e a mellékhatások?

Genetikai tényezőkEndogén tényezőkExogén tényezők génpolimorfizmusok idős kor(> 80 év)alkoholfogyasztás SLCO1B1 magasvérnyomásjelentős fizikai terhelés Koenzim Q10 diabetes mellitusműtéti beavatkozás CYP izoenzimek alacsony body mass indexGrapefruit juice (> 1 adag/nap) EYS vesebetegség A statinok metabolizmusát befolyásoló gyógyszerek 5-HT receptorok májbetegségfibrátok (gemfibrozil) veleszületett izombetegségekhypothyreosisWarfarin McArdle betegségcyclosporin Karnitin palmitil transzferáz II deficiencia amiodaron Mioadenilát dezamináz deficiencia azole antifungális szerek (ketokonazol, flukonazol) makrolid antibiotikumok proteáz inhibitorok SLCO1B1: solute carrier organic antion transporter 1 B 1 ; CYP: citokróm P450; EYS: eyes shut homolog; 5-HT: 5-hidroxi triptamin (szerotonin) Statin okozta mellékhatások, különösen a myopathia kockázatát növelő tényezők

A különböző statin készítmények diabetes kockázatra kifejtett hatása Sattar et al. Lancet 2010; 375(9716):735–742

A statin okozta diabetes lehetséges mechanizmusai β-sejt glükóz transzporterek gátlása Lelassult ATP termelés Pro-inflammatorikus és oxidatív β-sejt károsodások Kalcium csatorna-függő inzulin szekréció gátlás Β-sejt apoptosis Eleve fokozott inzulin rezisztencia?

Haszon/kockázat arány: kardiovaszkuláris kockázatcsökkentés vs. új diabeteses esetek kialakulása A kardiovaszkuláris megbetegedések kockázata (AMI, stroke, ISZB halálozás) kb 50%-kal csökken sztatin szedés mellett Az újonnan kialakuló diabetes kockázata kb. 10%-kal nő statin szedés mellett

A megoldás lehetőségei- a hajlamosító tényezők kizárása után 1.Másik statin 2.Jelentősen csökkentett dózisú statin intermittáló adagolással másnaponta, hetente 1x-2x 3.Kisebb dózis statin+ezetimib 4.Kisebb dózis + egyéb ◦niacin ◦növényi szterol ◦vörösrizs ◦koenzim Q10 5.PCSK9 gátlás?

Másik statin CYP3A4 útvonalon metabolizálódó gyógyszerek amiodaronmakrolid antibiotikumok azole antifungális szereknefazodon ciklosporinnem dihidropiridin Ca csatorna blokkolók fibrátokproteáz inhibitorok H2 blokkolókwarfarin

Heti 1x rosuvastatin kezelés hatása statin intoleráns betegekben Am J Cardiol 2007;100:

STOP EZETIMIB Shepherd JEur Heart J Suppl 2001;3(Suppl E):E2–E5.; Bays H. Ezetimibe. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587–1604. SZIMVA- SZTATIN Kisebb dózis statin+ezetimib A felszívódás és a szintézis gátlása

Ezetimibe/Simvastatin hatékonyság az LDL-C szintekre a rosuvastatinnal összehasonlítva 0 –50 –55 –45 –65 –60 a P<0.001; b P=0.001 vs rosuvastatin –54.8% b –52.3% 10/40 mg (n=477) 20 mg (n=478) –51.5% a –45.8% 10/20 mg (n=476) 10 mg (n=475) –61% a –56.7% 10/80 mg (n=474) 40 mg (n=475) –55.8% a –51.6% 10/20– 10/80 mg (n=1427) 10–40 mg (n=1428) Mean % change from baseline to week 6 Ezetimibe/simvastatin Rosuvastatin Adapted from Catapano AL et al Curr Med Res Opin. 2006;22:2041–2053.

Elsődleges végpont — ITT Simva — 34.7% 2742 esemény EZ/Simva — 32.7% 2572 esemény HR CI (0.887, 0.988) p=0.016 CV halálozás, MI, instabil angina miatti hospitaliáció, coronaria revascularizáció (≥ 30 nappal a randomizálást követően), vagy stroke 7éves eseményráták NNT= 50 Eseményráta (%) Randomizáció óta eltelt idő (év) 6,4% kezelési hatás (kb. 580 beteg) ITT=Intention-To-Treat

PRECISE-IVUS vizsgálat _ Az atorvastatin vs. atovastatin/ezetimib kezelés hatása a koszorúér plakkok méretére (n=202), 9-12 hónappal a PCI után Prospektív, randomizált, kontrollált multicentrikus, egyszeresen vak klinikai vizsgálat 246, éves CAD (ACS, stabil angina) beteg coronaria angiográfia vagy PCI után A vizsgálat célja: az atorvastatinhoz hozzáadott ezetimib coronaria plakk volumenre gyakorolt hatásának vizsgálata IVUS-sal Az egy éves utánkövetés során a kombo az LDL koleszterinszintet markánsabban csökkentette, mint a statin monoterápia (1,63 ± 0,41 mmol/l vs. 1,90 ± 0,52 mmol/l p< 0,001). Az ateroma térfogat százalékos változása terén a kombo szintén hatásosabb volt és ez a változás nem volt magyarázható önmagában az LDL szint csökkenésével (plakk regresszió százalékos aránya a betegcsoportokban 78% vs. 58%; p = 0,004). J Am Coll Cardiol. 2015;66(5):

PRECISE-IVUS vizsgálat _ Az atorvastatin vs. atovastatin/ezetimib kezelés hatása a koszorúér plakkok méretére (n=202), 9-12 hónappal a PCI után J Am Coll Cardiol. 2015;66(5):

Kisebb dózis + egyéb: niacin Előnye: a VLDL szintézist gátolja -> trigliceridszintet 20-50%-kal -> az LDL-C szintet 5-25%-kal csökkenti. A HDL májban történő lebontását gátolja -> kifejezett HDL-C emelő hatás Hátránya: gyakori emésztőrendszeri melléhatások (puffadás, hasi fájdalom), valamint a Bőrpír (flush) májenzimszint emelkedés kedvezőtlen hatást fejt ki a szénhidrát anyagcserére emeli a húgysavszintet VLDL Ψ szabadzsírsav mobilizáció Triglicerid szintézis VLDL szekréció LDL VLDL LDL HDL májsejt keringés

Kisebb dózis + egyéb: növényi szterolok Növényi szterolok ( fitoszterol): campesterol, sitosterol a vékonybélben a koleszterin felszívódását csökkentik kompetitív jelleggel A növényi olajok nagymennyiségben, míg a friss zöldségek, gyümölcsök, diófélék és gabonafélék kisebb mennyiségben tartalmazzák Az átlag észak-európai népesség kb. 250 mg-ot, míg a mediterrán országok lakói ennek a dupláját fogyasztják naponta Az olajokhoz, margarinokhoz és vajhoz adott fitoszterolok kis mennyiségük miatt nem alkalmasak hatékony lipidcsökkentésre Ugyanakkor a napi 2 g fitoszterol fogyasztása az LDL-C szintet akár 7-10%-kal csökkentheti de a kardiovaszkuláris kockázatcsökkentésben haszna még nem bizonyított. NINCS NÖVÉNYI SZTEROL A KOLESZTERIN A VÉKONYBÉLBEN FELSZÍVÓDIK, ÉS CSAK KIS HÁNYADA ÜRÜL KI VAN NÖVÉNYI SZTEROL A NÖVÉNYI SZTEROLOK KOMPETITÍVEN GÁTOLJÁK A KOLESZTERIN FELSZÍVÓDÁSÁT, EZÁLTAL NAGYOBB HÁNYAD ÜRÜL KI

Kisebb dózis + egyéb: vörösrizs A monacolin tartalmú vörösrizs kivonatok statin-szerű hatást fejtenek ki, ezért statin intolerancia esetén ajánlják fogyasztását de hatékonyságuk szintén nem tisztázott

Kisebb dózis + egyéb: koenzim Q10 Oxidatív foszforiláció Mitokondrium Oxidatív károsodás öregedés Szuperoxid anion termelés Az ubiquinon szintézis utolsó két lépése A CoQ10 kezelés haszna a kardiovaszuláris prevencióban A CoQ10 hiányos állapot korrekciója (statin kezelés) Direkt szabadgyök megkötő hatás (semiquinone-ok) Direkt membránstabilizáló hatás (oxidatív foszforiláción keresztül) Egyebek: Prosztaglandin metabolizmus szabályozása Intracelluláris foszfolipáz gátlás A Ca-függő ioncsatornák integritásának stabilizálása Acetil-KoA HMG-KoA mevalonát koleszterin Koenzim Q10 HMG-KoA gátlók (statinok) HMG KoA szintetáz HMG KoA reduktáz

DNS transzkripció transzláció fehérje (pld. apoB) antiszensz oligonukleotid mRNS transzkripció Az oligonukleotid bekötődése miatt gátolt transzláció A fehérje (pld. apoB) szintézis nem jön létre LDL ApoB szintézis gátlás antiszensz oligonukleotiddal ! Csak homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában

VLDL Ψ CM Ψ apoB100 apoB48 triglicerid mikroszomális transzfer fehérje májsejtbélhámsejt keringés MTP gátló Mikroszomális transzfer fehérje gátlás ! Csak homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában

PCSK9 elleni antitest PCSK9 szintézis májsejt sejtmag LDL receptor LD L Golgi LD L PCSK9 lizoszóma LDL degradáció endoszóma lizoszóma -LDL és LDL receptor degradáció LDL receptor szintézis coated vezikula PCSK9 gátlás monoklonális antitestekkel

Mérföldkövek APOB szintézis gátlók MTP INHIBITOROK LDL-APHERESIS niacin FIBRÁTOK epesavkötők LDL-CHDL-CTg niacin↓ 5-25 %↑15-35 %↓ % epesavkötő↓ %↑ 3-5 %↓ 1 %- ↑1 % fibrát↓ 5-20 %↑ %↓ % statin↓ %↑ 5-15 %↓ 7-30 % ezetimibe↓ %↑ 1-5 %↓ 5-11 % PCSK9 gátlók↓ %↑ 6 %↓ 9 %