Off label kezelések az onkológiában Boér Katalin Szent Margit Kórház, Onkológiai Osztály Off-Label Gyógyszerhasználat konferencia Párbeszéd az eredményesebb gyógyításért

Az indikáción túli gyógyszerrendelés Világszerte a leggyakoribb az onkológiában Érintheti: –A készítmény indikációját –Az alkalmazás módját –Életkortól való eltérést –Az adagolást Forgalomba hozatali engedélyezéshez (indikáció bővítés) legalább Ib szintű evidencia (legalább egy randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat, szignifikáns eredmény) Off- label engedélyezés során általában III szintű bizonyítékok (egyedi kezelési adatok, nem szignifikáns eredmény), néha IV szintű bizonyítékok (szakmai kollégiumi állásfoglalás) elegendőek

Indikáción túli kemoterápiák szabályai A 39/2008. (X. 18.) EüM rendelet módosítja a gyógyszerrendeléssel kapcsolatos szabályokat. A daganatos betegségek kezelésére szolgáló indikáción túli gyógyszerrendelés szabályait a rendelet a következők szerint határozza meg: előírásban nem szereplő javallatban kizárólag abban az esetben lehet rendelni, a) az adott beteg kezelése más forgalomban lévő gyógyszer alkalmazási előírása szerint nem lehetséges vagy eredménytelen, és a külön jogszabály szerinti bizonyítékok alapján az adott gyógyszer indikáción túli alkalmazásával esély van a gyógyszeres kezelés sikerességére, illetve a beteg állapotának javítására vagy stabilizálására, b) az adott gyógyszer Magyarországon vagy más országban forgalomba hozatalra engedéllyel rendelkezik, és c) az adott terápiás terület szakorvosi szakképesítéssel rendelkező orvosa a külön jogszabályban foglalt feltételeknek megfelelően a gyógyszer indikáción túli alkalmazását az adott betegre nézve a gyógyszerészeti államigazgatási szervtől kérelmezte és azt a gyógyszerészeti államigazgatási szerv egyedileg engedélyezte.

Onkológiában gyakoribbak az off label kezelések? Bizonyos onkológiai szerek több típusú tumorban lehetnek hatékonyak Gyakran kombinációk kerülnek alkalmazásra Az onkoterápiák nagyon gyorsan fejlődnek Gyakran kevés terápiás lehetőség Ritka tumorok kezelése

Off label kezelések: előnyök és hátrányok Előnyök lehetőséget nyújt a ritka betegségek gyógyításához bevethető egyéb terápiás kudarc esetén gyors hozzáférés a tudomány, a klinikai gyakorlat fejlődését napra készen követi Hátrányok hatásosság-biztonságosság bizonyítékainak hiányossága a tényeken alapuló orvoslás háttérbe szorulása a megnövekedett terápiás költségek bizonytalan kimenetelű terápiás próbálkozások

Érvek az off label kezelések mellett a klinikai gyakorlat gyorsabban változik, mint az alkalmazási előirat a gyártók még megfelelő evidencia esetén sem kötelesek az indikáció bővítésére

Off label kezelések helye a mindennapi onkológiai gyakorlatban Van helye az onkológiában Elfogadott a mindennapi klinikai gyakorlatban Off-label regiszterek használata megkönnyíti- megkönnyítené ezek használatát OGYÉI: kiadott off label engedélyek listája

Off label alkalmazásának gyakorisága az onkológiában Onkológiában kevés adat erre vonatkozóan Változó: orvostól függ, az orvos preferenciájától, ismereteitől, gyakorlati tapasztalataitól USA, 2008-as tanulmány szerint 10-ből 8 orvos –Vizsgálatok: a kemoterápiák 50%-a nem FDA befogadott terápiák –Magasabb lehet ezek aránya mint a közölt adatok

Hamel S et al. Off-label use of cancer therapies in women diagnosed with breast cancer in the United States. Springerplus May 1;4: nőbeteg Medián életkor: 59 év Betegek: 13% off-label ( 35% Dean-Colomb et al. 2009) 65 onkoterápiából 55.4% off-label Gyógyszerek: vinorelbin, carboplatin, bevacizumab, leuprolid, liposomalis doxorubicin, cisplatin Legtöbb off-label evidence-based és főleg magánbiztosítók fedezték Fiatal életkor, más etnikum mint kaukázusi

Miért nem szerepel egy adott indikáció egy gyógyszer alkalmazási előírásában? Gyógyszer hatástalansága a kórképben ORPHAN DRUG - szituáció, amikor nem áll kellő mennyiségű klinikai tapasztalat rendelkezésre az alacsony betegszám miatt A gyártó nem érdekelt A termékfejlesztésben Az indikáció bővítésben Törzskönyvezett gyógyszer Tumortípuson belül új indikációt kap pl. taxánok az emlőrák kezelésében: metasztatikus indikáció ill. korai indikáció Új adagolás: Hatásosság pl. paclitaxel és docetaxel, heti vs 3w adagolás Mellékhatásprofil FDA befogadta, EMA még nem

Egyénre szabott terápia kiválasztása-Onkoteam Evidenciák, irodalom gyűjtése Egyénre szabott terápia kiválasztása-Onkoteam Evidenciák, irodalom gyűjtése Off label kezelések gyakorlata (1) Időigényes Betegtájékoztatás Dokumentáció összekészítése Off label kérelem beadása Betegtájékoztatás Dokumentáció összekészítése Off label kérelem beadása OGYÉI gyors engedélyezés (sürgősséggel 2 nap) OGYÉI gyors engedélyezés (sürgősséggel 2 nap) Finanszírozás Finanszírozott Nem finanszírozott: EMK beadása Finanszírozás Finanszírozott Nem finanszírozott: EMK beadása

Off label kezelések gyakorlata (2) Orvos-beteg kommunikáció Tájékoztatni a beteget: off label Milyen evidenciák vannak az alkalmazásra Milyen előnyök és rizikók Hatásosabb lesz mint a törzskönyvezett gyógyszer? Finanszírozás

Off label kezelések gyakorlata (3) Milyen gyógyszerek kerülnek alkalmazásra? Kemoterápia, hormonterápia, immunterápia, célzott biológiai kezelések Fájdalomcsillapítás: triciklikus antidepresszánsok, melyek klinikai depresszióra vannak törzskönyvezve. Ezeket depresszióra nem használjuk, modernebb készítmények állnak rendelkezésre Hányinger csillapítása: anxiolyticum, szedativum

Off label kezelések gyakorlata (4) Nemzetközi guideline-ok alapján –Törzskönyvezett szer új indikációban, példák: Emlőrák taxán: metasztatikus-korai stádium Emlőrák L-doxorubicin: fokozott kardiális rizikó (áttétes, korai) Emlőrák palbociclib (FDA, EMA még nem) –Törzskönyvezett szer más tumortípusban, példák: MO-n nem törzskönyveztéki az új és hatásosabb kezeléseket Cervix, uterus, petefészek Hólyag Epeút, cholecysta Pancreas

FDA: 2006 EMA: 2006 trasztuzumab Adjuváns Korai N+ FDA: 2013 EMA: 2013 PERTUZUMAB+ trasztuzumab+ DOCETAXEL Metasztatikus PERTUZUMAB+ trasztuzumab+ kemoterápia Neoadjuváns Lokálisan előrehaladott Gyulladásos, korai Monoklonális antitestek törzskönyvezése FDA: 2013 EMA: 2015

Benign Metastasizing Leiomyoma of the Lung Francisco Javier Torres Gómeza et al. Arch Bronconeumol. 2007;43:52. Kb. 100 eset Eun Young Ki et al.Benign metastasizing leiomyoma of the lung. World J Surg Oncol. 2013; 11: 279.

Off label kezelések: a finanszírozás kérdése -A kórház-osztály -EMK (egyedi méltányossági kérelem) -A beteg

………. és még mivel bővült, illetve még bővülhet az off-label az onkológiában……..

Egyénre szabott kezelések az onkológiában Rákgyógyítás és paradigmaváltás Szövettani besorolás mellett biomarkeren (pl. mutációtípuson, fokozott receptorexpresszió, fúziós fehérje, stb. jelenlétén alapuló megközelítés) Célzott kezelések és molekuláris diagnosztikai vizsgálatok

A HER2 ellenes terápiák: monoterápiákban és kombinációkban c Lapatinib Gátlás direkt antitest kötődés révén Gátlás a dimerizáció megakadályozásával Dimerizációs domén Dimerizációs domén Tirozin-kináz aktivitás gátlása Tirozin kináz Tirozin kináz Kis molekulájú Tirozin kináz inhibítor Tirozin kináz

Trasztuzumab emtanzin (T-DM1) trasztuzumab-specifikus hatások + citotoxikus hatás Emtanzin felszabadulása A mikrotubulus polimeráció gátlása Internalizáció HER2 T-DM1 Lizoszóma Sejtmag P P P

Példák ismert célpontokra BCR/ABL gén mutáció: a 9-es kromoszómán található ABL gén a 22-es kromoszómára helyeződik át. pl. CML EML4/AL kromoszóma-átrendeződés következében jön létre, NSCL, emlő- és vastagbélrákok egyes típusaiban. KIT májrákok, melanoma egyes típusaiban, más tumortípuspknál is jelen lehetnek. EGFR génhiba: tüdő-, petefészek-daganatok, a gyomorrákok, fej-nyak daganatok pár százalékában, TN emlőrákok BRAF melanoma, vastagbél- és tüdődaganatok HER2 overexpresszió emlő, gyomorrák. A HER2 egy szakaszán pontmutációk is előfordulhatnak. A hibásan termelődő fehérje gátlására TK-gátló, mely irreverzibilisen gátolja a HER2 és az EGFR fehérjék tirozin-kináz enzimeit.

Off label célzott kezelések az onkológiában Modern szemlélet: biomarkerek és célzott kezelés Számos terápiás lehetőség, sikeres kezelések, szignifikánsan megnövekedett túlélés jó életminőség mellett Nem minden beteg esetében hatásos és egy idő után rezisztencia alakulhat ki-a biomarkerek ismerete ellenére Új szemlélet van kibontakozóban: a daganat “driver”-ét kell megtalálni és arra célzottan alkalmazni a kezelést Betegek akiknél már kimerültek a rendelkezésre álló törzskönyvezett kezelés lehetőségek

Szent Margit Kórház Onkológiai Osztály off label kezelések (1)

Szent Margit Kórház Onkológiai Osztály off label kezelések (2)

Off label az onkológiában Nem része a standard ellátásnak, de szabályozott Guideline-ok is tartalmazhatnak off label indikációt Bizonyos esetekben rizikók –Nincs elég információ az alkalmazásra vonatkozóan –Kis betegcsoporton végzett klinikai vizsgálati adatok –Hibás gyógyszerelés, mellékhatások, gyógyszer interakciók elkerülése fontos Betegtájékoztató hiánya az adott indikációban –Beteggel való kommunikáció